Evaluación: NO ACEPTABLE

En un ensayo clínico controlado con placebo que involucró a 1.156 pacientes con hipertensión arterial pulmonar, selexipag, un agonista del receptor de la prostaciclina, aumentó ligeramente la distancia caminada en el test de caminata de seis minutos (12 metros más que con el placebo, después de 26 semanas de tratamiento). Pero se observó un aumento de la mortalidad en el grupo de selexipag (4,9% frente a 3,1%). Selexipag también provoca numerosos efectos adversos relacionados con la vasodilatación. A fecha de 2017, resulta prudente evitar selexipag.

• En enero de 2017, la Agencia Nacional Francesa para Medicamentos y Seguridad de Productos Sanitarios (ANMS, por sus siglas en francés) emitió una alerta de seguridad sobre fallecimientos notificados con selexipag, uno de los agonistas de la prostaciclina autorizados para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. En el estudio comparativo principal la frecuencia de fallecimientos ya fue más frecuente con selexipag que con el placebo. ¿Por qué demorar por más tiempo la retirada de este fármaco del mercado?

En mayo de 2016, Actelion Pharmaceuticals obtuvo la autorización de comercialización en el mercado europeo de selexipag (Uptravi), un agonista del receptor de la prostaciclina por vía oral, para el tratamiento de algunos pacientes con hipertensión arterial pulmonar [1,2]. Selexipag está disponible en varios países europeos y en EE UU [1].

Más fallecimientos que con placebo. En enero de 2012, la ANMS emitió la siguiente alerta de seguridad (nuestra traducción): “En Francia, se han notificado fallecimientos durante la fase inicial del tratamiento con Uptravi”. Se solicitó a los médicos prescriptores “no iniciar ningún tratamiento nuevo con selexipag” [1]. De acuerdo con la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés), se notificaron cinco fallecimientos, todos ellos ocurridos en territorio francés [3].

La evaluación clínica en la que se basó la concesión de la autorización de comercialización incluye un ensayo comparativo de doble ciego de selexipag frente a un placebo con 1.156 pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Los pacientes tratados con selexipag aumentaron ligeramente la distancia caminada en el test de caminata de seis minutos (12 metros más de media que con el placebo, después de 26 semanas de tratamiento). Durante el ensayo, 28 de los 574 pacientes del grupo selexipag fallecieron (4,9%) frente a 18 de los 582 pacientes del grupo placebo (3,1%) (p=0,08) [3-6]. Según el informe de evaluación de la EMA, la curva de supervivencia comenzó a tender hacia un aumento de la mortalidad con selexipag después de 18 semanas de tratamiento. La compañía farmacéutica proporcionó a la EMA varios análisis estadísticos en un intento de justificar esta mortalidad excesiva. Ninguno de estos análisis mostró una reducción de la mortalidad con selexipag en comparación con el placebo en estos pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Sin embargo, en la solicitud de autorización de comercialización enviada a la EMA y a la FDA, no se refleja que la compañía proporcionara ningún dato sobre las causas del aumento de la mortalidad con selexipag; por tanto, el fármaco permanece como una causa altamente plausible [5,6].

Efectos adversos cardiovasculares graves. Selexipag posee propiedades farmacológicas similares a la prostaciclina, una prostaglandina que produce principalmente una vasodilatación de todo el sistema vascular con todas sus consecuencias derivadas, particularmente por la hipotensión resultante [7-9]. Las prostaglandinas también inhiben la agregación plaquetaria [7,8].

A fecha de 2017 se comercializan en Francia otros agonistas (o análogos) de la prostaciclina para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar: epoprostenol inyectable, iloprost inhalado y treprostinil inyectable [9-11]. La vasodilatación inducida por estos fármacos causa un amplio rango de efectos adversos: malestar cursado con cefalea, rubor y sensación de calor, efectos adversos cardiovasculares graves como hipotensión y angina en pacientes con coronariopatías, náuseas y vómitos, diarrea, dolor en distintas localizaciones, y síntomas gripales [2,9].

En la práctica. Selexipag es uno de los varios agonistas de la prostaciclina disponibles para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. No se ha comparado con ningún otro fármaco comercializado actualmente para esta indicación. La notificación de fallecimientos en pacientes tratados con selexipag y la inexplicable mortalidad excesiva con selexipag en el ensayo principal son argumentos en contra de la exposición de los pacientes a este fármaco. A finales de 2016, el Comité Farmacoeconómico Francés (Comité de Transparencia), que evalúa el beneficio clínico de nuevo fármacos y emite recomendaciones sobre el reembolso de fármacos, concluyó que selexipag proporciona un beneficio clínico insuficiente en pacientes con hipertensión arterial pulmonar [4]. Como la evaluación de este fármaco sigue vigente en 2017, este fármaco debería retirarse del mercado sin más demora.