Salud y Fármacos

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Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Los ensayos clínicos oncológicos y su duración
Salud y Fármacos, 27 de julio de 2019

El 31 de diciembre pasado, Medscape publicó un comentario en el que Ariel Harsinay atribuye la lentitud de los ensayos clínicos oncológicos a cinco factores (Why are cancer clinical trials so slow? 5 things to know) https://www.medscape.com/viewarticle/906795). A continuación, resumimos el articulo y reproducimos la bibliografía.

El artículo empieza citando lo que el Dr. Ley había dicho durante la reunión anual de la sociedad americana de pediatría en 2012 [1], y que ilustra como se ha ido complicando la realización de ensayos clínicos a lo largo de los años. En 1983, el protocolo de un ensayo clínico con azacitidina tenía menos de 10 páginas y el comité de ética lo aprobó en menos de una semana. Cuando en 2012, el Dr. Ley quiso hacer un estudio con la misma molécula tardó más de dos años en darle viabilidad, y en su opinión las barreras que experimentó no mejoraron la seguridad del paciente, sino que más bien eran de tipo burocrático.

Según el artículo de Medscape, las barreras burocráticas responsables del enlentecimiento de los ensayos clínicos y sus soluciones se pueden agrupar en cinco temas: 1. Baja participación en los ensayos clínicos; 2. La subcontratación de su implementación; 3. La regulación europea que aumenta el costo y la duración de los ensayos; 4 El costo y mal funcionamiento de los comités de ética en investigación; y 5. Al aumentar el costo de los ensayos clínicos también aumenta el costo de los medicamentos.

Baja participación en los ensayos clínicos. Si bien la mayoría de la población (70%) dice que estaría dispuesta a participar en ensayos clínicos y casi todos (92%) creen que benefician a los participantes o a terceros, solo el 2% de los pacientes con cáncer han participado en un estudio patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) [2-3]. El único grupo que parece no verse afectado por los problemas burocráticos que mencionamos a continuación son los niños; el 60% de los niños con cáncer han participado en un ensayo clínico [3].

Denicoff et al [4] discutió las barreras para inscribirse en un ensayo clínico, y encontró que la toxicidad de los tratamientos preocupaba a algunos pacientes y comunidades. Sin embargo, estudios posteriores [3-5] encontraron que solo el 11% de los pacientes que no quisieron participar mencionaron la toxicidad y documentaron que los otros factores sociodemográficos eran irrelevantes. En cambio, estos autores encontraron que el problema principal eran los centros de investigación y su organización (la falta de apoyo institucional, falta de personal, lentitud en el proceso de revisión y otros factores burocráticos). Por otra parte, Comis [2] dijo que el problema no era la actitud de los pacientes sino el que muchos fueran descualificados por las barreras burocráticas y de otros tipos.

Subcontratación de los ensayos clínicos. Los requisitos regulatorios y la cantidad de documentos involucrados en un ensayo clínico han provocado que la industria farmacéutica y los centros académicos subcontraten su implementación a organizaciones de investigación por contrato [6] o CROs. Invirtiendo en tecnología y accediendo a bases de datos e información que está fuera del alcance de otros grupos, las CROs logran acortar el tiempo que transcurre hasta que se pueden empezar a reclutar pacientes [7]. (Nota de Salud y Fármacos: Hace unos años lideramos, con SOMO, un estudio sobre el funcionamiento de las CROs a nivel internacional. Los resultados no son halagadores, ni para el mundo en general, ni en América Latina. Los resultados de esta investigación puedes leerse en ingles en este enlace https://www.somo.nl/putting-contract-research-organisations-on-the-radar/)

La regulación europea incrementa dramáticamente el costo y la duración de los ensayos. La directiva europea de ensayos clínicos de 2001, que fue adoptada en 2004, pretendía simplificar y armonizar los protocolos de ensayos clínicos en la región, pero acabó incrementando mucho sus costos y duración [8]. Se estima que para los patrocinadores no comerciales aumentó el costo administrativo en 98%, se doblaron las necesidades de personal, el precio de las pólizas de seguros aumentó en un 800%, y casi se dobló el tiempo necesario para empezar a inscribir pacientes [10]. Durante este tiempo, se redujo el número de ensayos clínicos, las becas para la implementación de ensayos, y la colaboración entre expertos de la Unión Europea [8,10]. Según Alex McMahon y cols [8], estas regulaciones se escribieron para beneficiar a la industria farmacéutica, lo que explicaría la reducción en el número de ensayos clínicos no comerciales.

Se esperaba que las nuevas directrices de 2006 solucionaran algunos de los problemas, pero no fue así. Por fin, en 2017, emitieron nuevas regulaciones que entrarán en Vigor en 2019 [11].

Costo y uso inadecuado de los comités de ética. Se calcula que [en EE UU] mantener un comité de ética (CEI) cuesta más de US$800.000 al año. Sin embargo, la información existente sugiere que los CEIs son arbitrarios en la forma como protegen a los pacientes, que la mayoría de los cambios en las formas de consentimiento informado son de lenguaje y no se hacen cambios sustanciales al protocolo de investigación [12]. En una ocasión, un CEI rechazó la forma de consentimiento informado porque el tamaño de la letra no cumplía con los estándares de la industria [6].

Si bien los CEIs invierten tiempo analizando el consentimiento informado, muchos se preguntan si esas formas cada vez más largas logran que el paciente esté mejor informado. Desch y cols [13] estudiaron como los participantes leen el consentimiento informado, y documentaron que solo invertían una mediana de 53 segundos en leer un documento que requería como mínimo 10 minutos, y en el caso de formas pediátricas solo 13 segundos.

Muchos centros oncológicos han centralizado los CEIs para mitigar estos atrasos. El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) ha contratado un CEI central por US$3 millones, y solo evalúa los ensayos que se realizan en los centros que colaboran con el NCI.

El mayor costo de los ensayos clínicos ocasiona precios más altos. El aumento del costo de los ensayos clínicos permite que la industria suba los precios de los medicamentos, sin que estos sean más eficaces [6]. Además, según algunos autores [15], el mercado de los productos contra el cáncer es monopolístico, lo que permite que los precios sean excesivamente alto; y, como la mayoría de los tratamientos no son curativos, los pacientes tienen que consumir estos productos durante lo que les quede de vida [16].

Solucionando estos problemas. Además de subcontratar con las CROs, quejarse con las agencias reguladoras y otros entes burocráticos relacionados, y centralizar la revisión por el CEI, las soluciones propuestas consisten en: que los patrocinadores de ensayos establezcan redes para compartir datos a través de las instituciones y mejorar la eficiencia de los ensayos clínicos [7]. La plataforma que 19 compañías farmacéuticas han creado para los investigadores, Trans Celebrate Biopharma, ha logrado acelerar la implementación de los ensayos clínicos. Otra sugerencia es trabajar con los centros con los que ya han colaborado previamente.

El NCI también ha establecido un grupo de trabajo para mejorar la eficacia operativa y según Abrams y cols [17] ha logrado reducir la mediana de tiempo hasta empezar a reclutar en un 18,3% y en el caso de los ensayos fase III en un 45,7%.

El articulo acaba con una cita de Sttensma y Kantarjian [6] “Dada la cantidad de burocracia involucrada en los ensayos clínicos, es un milagro que algunos sean exitosos. Imagínese si cada vez que Thomas Edison o uno de sus competidores tuviera una idea, se vieran obligados a esperar nueve meses y dejar que el protocolo del experimento circulara a través de numerosos comités, cada uno con ideas arbitrarias sobre cómo deben hacerse los experimentos, para que les aprobaran esa idea. No tendríamos álbumes de música, ni ventiladores eléctricos. Pero por dramáticos que sean estos cambios tecnológicos, con cambios en el estilo de vida, para los pacientes con cáncer las consecuencias son mucho más trascendentales”.

Referencias

  1. Ley TJ. E. Donnall Thomas lecture. Program and abstracts of the 54th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 8-11, 2012; Atlanta, Georgia.
  2. Comis RL, Miller JD, Aldigé CR, Krebs L, Stoval E. Public attitudes toward participation in cancer clinical trials. J Clin Oncol. 2003;21:830-835.
  3. Mannel RS, Moore K. Research: an event or an environment? Gynecol Oncol. 2014;134:441-442. doi:10.1016/j.ygyno.2014.08.001
  4. Denicoff AM, McCaskill-Stevens W, Grubbs SS, et al. The National Cancer Institute-American Society of Clinical Oncology Cancer Trial Accrual Symposium: summary and recommendations. J Oncol Pract. 2013;9:267-276.
  5. Wright JR, Whelan TJ, Schiff S, et al. Why cancer patients enter randomized clinical trials: exploring the factors that influence their decision. J Clin Oncol. 2004;22:4312-4318.
  6. Steensma DP, Kantarjian HM. Impact of cancer research bureaucracy on innovation, costs, and patient care. J Clin Oncol. 2014;32:376-378.
  7. Lamberti MJ. Clinical trials take a long time to get started. Here’s how to speed it up. Stat News. March 28, 2018. Source Accessed August 16, 2018.
  8. McMahon AD, Conway DI, MacDonald TM, McInnes GT. The unintended consequences of clinical trials regulations. PLoS Med. 2009;6:e1000131. Source Accessed December 19, 2018.
  9. European Parliament and Council of the European Union. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and the Council of 4 Apr 2001. OJ L. 2001;121:34-44. Source Accessed December 19, 2018.
  10. Dehlinger-Kremer M. The new EU clinical trials regulation: the good, the bad, the ugly. SynteractHCR. Source Accessed August 16, 2018.
  11. European Commission. Clinical trials—Directive 2001/20/EC. European Commission Policies, Information, and Services. Source Accessed August 16, 2018.
  12. Ravina B, Deuel L, Siderowf A, Dorsey ER. Local institutional review board (IRB) review of a multicenter trial: local costs without local context. Ann Neurol. 2010;67:258-260.
  13. Desch K, Li J, Kim S, et al. Analysis of informed consent document utilization in a minimal-risk genetic study. Ann Intern Med. 2011;155:316-322.
  14. McKee AE, Farrell AT, Pazdur R, Woodcock J. The role of the U.S. Food and Drug Administration review process: clinical trial endpoints in oncology. Oncologist. 2010;15 Suppl 1:13-18. Source Accessed December 19, 2018.
  15. Siddiqui M, Rajkumar SV. The high cost of cancer drugs and what we can do about it. Mayo Clin Proc. 2012; 87:935-943.
  16. Moreno-Aspitia A, Perez EA. Treatment options for breast cancer resistant to anthracycline and taxane. Mayo Clin Proc. 2009;84:533-545.
  17. Abrams JS, Mooney MM, Zweibel JA, et al. Implementation of timeline reforms speeds initiation of National Cancer Institute-sponsored trials. J Natl Cancer Inst. 2013;105:954-959.
creado el 30 de Agosto de 2019


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