Precauções

• Em um estudo de coorte incluindo cerca de 50 000 novos utilizadores de um diurético tiazídico, com um acompanhamento mediano de 2 anos, cerca de 0,7% dos doentes como um todo e 2,5% dos maiores de 80 anos apresentaram um nível sérico de sódio inferior a 130 mmol/l durante o primeiro mês de exposição. Outro estudo de caso-controle mostrou um risco claramente elevado de hiponatremia desde a primeira semana de exposição.

À luz desses dados, é aconselhável verificar os níveis séricos de sódio antes de iniciar o tratamento com um diurético tiazídico, durante a primeira semana de tratamento, após um mês de uso e, posteriormente, em intervalos mais prolongados, especialmente em idosos e em pacientes com fatores de risco adicionais para distúrbios hidroeletrolíticos.

O diurético tiazídico clortalidona é o medicamento de primeira escolha para o tratamento da hipertensão em adultos não grávidos. Se a clortalidona não estiver disponível como produto de agente único (como ocorre na França), a hidroclorotiazida parece ser uma primeira escolha aceitável, preferencialmente em doses adequadas e com monitorização de eletrólitos e função renal [1].

Em comparação com outros medicamentos para reduzir a pressão arterial, a interrupção do tratamento devido a efeitos adversos parece ser menos frequente com os diuréticos tiazídicos [2]. No entanto, tal como ocorre com outros diuréticos, eles acarretam risco de hiponatremia, definida como concentração plasmática de sódio inferior a 135 mmol/l [3,4]. A hiponatremia grave (abaixo de 125 mmol/l) pode levar a edema cerebral, que se apresenta inicialmente com náuseas, vômitos e mal-estar e, posteriormente, com cefaleia, sonolência, agitação e confusão, podendo evoluir para convulsões ou coma, às vezes levando à morte (a) [3].

Os resumos franceses das características do produto (RCPs) para diuréticos tiazídicos especificam que os níveis de sódio no sangue “devem ser medidos antes de iniciar o tratamento e, em seguida, em intervalos regulares” (nossa tradução), mas não fornecem detalhes sobre a frequência da monitorização (b) [5–7].

Quanto tempo após o início de um diurético tiazídico os níveis de sódio no sangue devem ser verificados? Alguns estudos fornecem algumas respostas a esta questão. A hiponatremia é um efeito adverso comum durante o primeiro mês de tratamento, especialmente em pacientes com mais de 80 anos de idade. Um estudo de coorte com acompanhamento de 2 anos foi realizado usando vários registos de saúde dinamarqueses. Este estudo utilizou “emulação de ensaio-alvo” para determinar a incidência de hiponatremia entre pacientes expostos ou não a um diurético tiazídico (c )[8]. Os pacientes incluídos eram adultos com 40 anos ou mais que não haviam recebido tratamento anteriamente para redução da pressão arterial durante o ano anterior.

Em uma análise, 37. 786 novos utilizadores de bendroflumetiazida (um diurético tiazídico para redução da pressão arterial) foram comparados a 44 963 novos utilizadores de bloqueadores dos canais de cálcio (que não são conhecidos por causar hiponatremia). Em outra análise, 11 943 novos utilizadores de uma combinação de dose fixa de hidroclorotiazida + um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou um bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA) foram comparados a 85.784 novos utilizadores de um IECA ou um BRA isoladamente

Durante o primeiro mês de exposição ao medicamento, cerca de 0,6 % dos novos utilizadores de bendroflumetiazida e cerca de 0,7 % dos novos utilizadores de hidroclorotiazida combinada com um IECA ou um BRA apresentaram níveis séricos de sódio inferiores a 130 mmol/l, contra cerca de 0,2 % nos grupos de controle [8]. A hiponatremia pareceu ser mais frequente em pacientes idosos: durante o primeiro mês de acompanhamento, cerca de 2,5 % dos novos utilizadores de um diurético tiazídico com mais de 80 anos de idade apresentaram um nível sérico de sódio inferior a 130 mmol/l [8].

Aumento do risco desde a primeira semana. Em um estudo de caso-controle realizado usando bancos de dados suecos, 11.213 adultos hospitalizados com diagnóstico principal de hiponatremia foram comparados a 44.801 controles derivados da população geral e pareados por idade e sexo [9]. A idade mediana era de 76 anos e 72% eram mulheres. 39% dos adultos hospitalizados por hiponatremia foram expostos a um diurético tiazídico, contra 14% dos controles (odds ratio [IC95%] 3,9-4,2). O início de um diurético tiazídico durante a semana anterior foi associado a um risco particularmente alto de hospitalização por hiponatremia (OR 48; IC95% 28-89) [9]. Em uma série de 446 casos relatados em 19 publicações diferentes, o tempo médio entre o início do tratamento com diurético tiazídico e o diagnóstico de hiponatremia foi de 19 dias [10].

Aumento do risco também em pacientes com baixo peso. Em outro estudo, 223 pacientes em uso de diurético tiazídico internados em um hospital de Hong Kong entre 1996 e 2002 com hiponatremia (nível sérico de sódio inferior a 130 mmol/l) foram comparados com 216 controlos em uso de diurético tiazídico sem hiponatremia, selecionados aleatoriamente entre pacientes que não foram internados [11]. As características clínicas e laboratoriais dos pacientes com hiponatremia foram comparadas com as dos pacientes sem hiponatremia. Uma análise multivariada identificou a idade e o peso corporal como fatores clinicamente independentes associados ao risco de hiponatremia. Idade mais avançada (por cada incremento de 10 anos) e menor peso corporal (por cada redução de 5 kg) estiveram associados ao aumento do risco [11].

1. Em um estudo, a mortalidade em 22.052 pacientes que desenvolveram hiponatremia entre o 5º dia e o final do 6º mês de tratamento com tiazida foi comparada à mortalidade em 22.052 controles, pareados por várias características, como idade, comorbidades e outros tratamentos, que foram tratados com tiazida, mas não desenvolveram hiponatremia. A mortalidade praticamente dobrou no ano seguinte à hiponatremia neste estudo [ref 13].
2. No que diz respeito à monitorização dos níveis séricos de potássio, as RCPs francesas para diuréticos tiazídicos recomendam uma primeira verificação durante a semana seguinte ao início do tratamento, depois 3 ou 4 semanas mais tarde, “dependendo dos fatores de risco”, e posteriormente em intervalos “regulares” (tradução francês-inglesa dos autores) [ref 5–7].
3. A “emulação de ensaios clínicos” consiste em redigir um protocolo para um ensaio clínico comparativo randomizado com o objetivo de responder a uma pergunta de pesquisa e, em seguida, usar esse protocolo para analisar retrospectivamente os dados de pacientes em um banco de dados de saúde. Os tratamentos comparados nas emulações não são atribuídos aleatoriamente nem avaliados de forma duplo-cega. Quando conduzida adequadamente, a emulação de ensaios clínicos alvo geralmente fornece evidências de nível superior às de uma comparação em um estudo de coorte, mas evidências de nível inferior às de um ensaio clínico randomizado duplo-cego bem conduzido [14].

Uma associação semelhante entre baixo peso corporal e aumento do risco de hiponatremia também foi identificada em um estudo que realizou acompanhamento de cerca de 10 anos em 13.325 pacientes, dos quais 3.456 estavam em uso de diurético tiazídico [12]. Outros medicamentos expõem os pacientes ao risco de hiponatremia, incluindo: outros diuréticos, o análogo da vasopressina desmopressina, muitos antidepressivos, antiepilépticos, inibidores da bomba de prótons, anti-inflamatórios não esteroides e tramadol. A exposição a combinações de medicamentos indutores de hiponatremia aumenta esse risco [3].

A hiponatremia também pode ser causada por vários transtornos, incluindo insuficiência cardíaca, hipotireoidismo, síndrome de secreção inadequada do hormônio antidiurético (como efeito paraneoplásico, após exposição a toxinas ou medicamentos, ou após cirurgia), cirrose, insuficiência adrenal e ingestão excessiva de água [3]. Nessas situações, os níveis de sódio devem ser verificados com mais frequência.

Na Prática. A hiponatremia em pacientes em uso de diuréticos tiazídicos pode ocorrer desde a primeira semana de exposição. É particularmente comum em pacientes idosos. Na ausência de qualquer avaliação comparativa, o momento ideal para monitorar os níveis séricos de sódio ainda não foi estabelecido. É prudente verificar a ausência de hiponatremia antes de iniciar o tratamento com diuréticos tiazídicos e, em seguida, medir os níveis séricos de sódio (bem como de potássio) durante a semana seguinte, após um mês de tratamento e depois em intervalos progressivamente mais longos. Também é prudente verificar os níveis séricos de sódio se houver sinais clínicos sugestivos de hiponatremia, como náusea, cefaleia, mal-estar e confusão, e testar com mais frequência se o tratamento for iniciado com outro medicamento que acarrete risco de hiponatremia. O diurético tiazídico deve ser descontinuado imediatamente se houver sinais clínicos de hiponatremia ou se o sódio sérico estiver abaixo de 130 mmol/L.