Precauções

• Ivacaftor, lumacaftor, zacaftor e elexacaftor são moduladores da proteína Reguladora de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística (CFTR), frequentemente utilizados em combinação. As mutações no gene que codifica a CFTR são responsáveis pela fibrose cística.
• As crianças que são amamentadas por mulheres que consomem esses medicamentos estão expostas aos efeitos adversos desses medicamentos. No momento da nossa análise, foram descritas apenas anomalias na função hepática que se desenvolveram após o nascimento, bem como cataratas sem deficiência visual, em três bebês amamentados que já tinham sido expostos a esses medicamentos no útero.
• Na prática, esses dados devem ser levados em consideração pelas mulheres tratadas com moduladores da proteína CFTR, ao decidirem se irão ou não amamentar seus filhos. Os riscos e as incertezas de cada opção devem ser discutidos e compartilhados de forma clara com as mulheres envolvidas. Quando uma mulher opta por amamentar, os riscos potenciais para a criança justificam o monitoramento hepático (com determinações periódicas de transaminases e bilirrubina) e exames oftalmológicos regulares.

Ivacaftor, tezacaftor, lumacaftor e elexacaftor são moduladores da proteína CFTR, frequentemente utilizados em combinação. Mutações no gene que codifica a CFTR são responsáveis pela fibrose cística. As crianças que são amamentadas por mulheres que estão sob tratamento com esses medicamentos são expostas, por meio do leite materno, aos efeitos adversos comuns a esses medicamentos, em especial infecções do trato respiratório superior, broncoespasmo, erupção cutânea, lesão hepática, transtornos musculares, hipertensão e transtornos de saúde mental. Opacidades do cristalino foram observadas em crianças e adolescentes expostos a caftores [1–3].

A nossa pesquisa bibliográfica em meados de 2025 identificou relatos de anormalidades na função hepática e cataratas em um total de dez bebês amamentados cujas mães utilizavam caftores [4–7].

Função hepática anormal em bebês expostos por meio do leite materno. Em 2024, uma equipe francesa relatou níveis elevados de enzimas hepáticas no plasma e, em alguns casos, de bilirrubina, em três bebês exclusivamente amamentados. As mães tinham utilizado a combinação ivacaftor + tezacaftor + elexacaftor durante toda a gestação e mantiveram o tratamento durante a amamentação.

Aumentos nos níveis de enzimas hepáticas, para cerca de 1,3 a 2,8 vezes o limite superior do normal, ocorreram entre 3 dias e 3 meses após o nascimento. Em um caso, os níveis dessas enzimas começaram a diminuir quando o bebê deixou de ser amamentado exclusivamente, a partir dos 5 meses de idade. No segundo caso, níveis normais foram observados 1 semana após a interrupção da amamentação, aos 9 dias de idade. No terceiro bebê, que nasceu prematuro, concentrações plasmáticas de moduladores da proteína CFTR, medidas aos 15 dias de idade, mostraram que o ivacaftor e o tezacaftor estavam presentes em níveis terapêuticos, o que poderia explicar a hepatotoxicidade observada. A função hepática da criança normalizou entre 1 e 3 semanas após a introdução da alimentação mista, aos 27 dias de idade [4].

Em 2022, uma equipe norte-americana mediu os níveis de moduladores da proteína CFTR no leite materno e no sangue de três bebês amamentados e de suas mães. As mães iniciaram a terapia com a combinação ivacaftor + tezacaftor + elexacaftor no segundo trimestre da gravidez (em um caso) ou antes da gravidez (nos outros dois). Em um bebê, os níveis de transaminases aumentaram lentamente até os 3 meses de idade, atingindo cerca de 2 vezes o limite superior do normal, e depois se normalizaram aos 6 meses (o artigo não especifica se a amamentação foi reduzida ou interrompida), com ultrassonografia hepática normal.

Ivacaftor, tezacaftor e elexacaftor foram detectados no leite materno e no sangue dos bebês. Os três medicamentos estavam presentes em concentrações semelhantes no sangue materno, mas as concentrações de tezacaftor eram mais elevadas do que as de ivacaftor e elexacaftor no leite e no sangue dos bebês, sugerindo maior acúmulo de tezacaftor nesse compartimento [5].

Em 2018, uma equipe dos Estados Unidos mediu os níveis de moduladores da proteína CFTR cerca de duas vezes por mês no leite materno e no sangue de um bebé amamentado e de sua mãe. A mãe havia utilizado a combinação ivacaftor + lumacaftor durante toda a gestação e manteve esse tratamento durante a amamentação. Os níveis de transaminases e de bilirrubina no plasma do bebê aumentaram (para menos de duas vezes o limite superior do normal) em duas ocasiões: primeiro, com 1 mês de idade, retornando ao normal dentro de uma semana após a mudança para alimentação mista; depois, aos 4,5 meses de idade, após tentativa de amamentação exclusiva pela segunda vez, por volta de 2 meses de idade, enquanto a mãe também fazia uso de levofloxacino e de sulfametoxazol + trimetoprima (cotrimoxazol), antimicrobianos conhecidos por causar lesões hepáticas. O lumacaftor e o ivacaftor estavam presentes no leite materno e no sangue do bebê em concentrações muito mais baixas do que as aferidas na mãe [6].

Catarata? A catarata foi descrita em ratos jovens expostos ao ivacaftor após o nascimento, por exemplo. Além disso, os resumos europeus das características do medicamento (RCPs) para produtos que contêm ivacaftor (Kalydeco® e Kaftrio®) afirmam que “foram notificados casos de opacidades do cristalino/cataratas não congênitas, sem impacto na visão, em pacientes pediátricos tratados com ivacaftor e em regimes terapêuticos que contêm ivacaftor” [3].

Em 2022, foram relatadas cataratas bilaterais sem deficiência visual em três bebês expostos à combinação de ivacaftor + tezacaftor + elexacaftor tanto in utero quanto após o nascimento, por via do leite materno. As cataratas foram diagnosticadas quando os bebês tinham 8 dias, 2 meses e 6 meses de idade, respetivamente. Ivacaftor, tezacaftor e elexacaftor foram detetados no leite materno de 2 mães (não há medições disponíveis para a terceira mãe) [7].

É impossível determinar a partir destes dados se a exposição por meio do leite materno contribuiu para esses efeitos adversos ou se os mesmos ocorreram como consequência exclusiva da exposição in utero. Também não há informação disponível sobre os desfechos a longo prazo desses casos de catarata.

Na prática
Os dados devem ser claros para que os pacientes possam ser informados sobre os riscos potenciais para as crianças amamentadas. A fibrose cística é uma doença rara, e o primeiro caftor foi comercializado na década de 2010 [8]. Embora haja dados muito limitados sobre os efeitos adversos dos moduladores da proteína CFTR em crianças amamentadas, eles devem ser levados em consideração no momento de decidir sobre a continuação, a redução ou a interrupção da amamentação, permitindo uma escolha compartilhada entre a mulher, sua equipe da saúde e da família.

Por exemplo, em meados de 2025 o RCM europeu para Kaftrio® especifica que “deve-se decidir se interromper a amamentação ou interromper/abster-se da terapia com [moduladores da proteína CFTR], levando em consideração os benefícios da amamentação para a criança e os benefícios da terapia para a mulher”. Quando o tratamento é mantido e a criança é amamentada, o risco para a criança justifica o monitoramento hepático por meio da medição regular dos níveis de transaminases e bilirrubina, embora a frequência ideal desses testes não tenha sido estabelecida, e o monitoramento oftalmológico para deteção precoce de eventuais alterações no cristalino.