Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Em fevereiro de 2025, a FDA comunicou aos fabricantes de todos os produtos à base de testosterona mudanças importantes na rotulagem desses medicamentos. A agência recomendou a remoção, da advertência em caixa, do risco aumentado de desfechos cardiovasculares adversos (como infarto, acidente vascular cerebral ou morte), que anteriormente figurava como o alerta mais proeminente nesses produtos.Além disso, a FDA passou a exigir apenas uma advertência geral sobre o risco de aumento da pressão arterial (hipertensão) para todos os produtos de testosterona, refletindo a ênfase regulatória atual no monitoramento e manejo da pressão arterial durante o uso desses medicamentos.
A FDA tomou essas decisões com base nos resultados de um único ensaio clínico pós-comercialização financiado pela indústria (TRAVERSE) [2], que possui limitações detalhadas abaixo. A agência desconsiderou evidências prévias que, há 10 anos, justificaram advertência em caixa sobre riscos cardiovasculares para testosterona.
Sobre os produtos à base de testosterona
A testosterona é um hormônio essencial para o crescimento e desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos, bem como para a manutenção das características secundárias masculinas. Os níveis normais de testosterona no sangue em homens adultos variam de 291 a 1.100 nanogramas por decilitro (ng/dL). Esses níveis de testosterona diminuem naturalmente com o envelhecimento.
A FDA aprovou várias formulações de testosterona sintética (consulte a tabela abaixo para obter uma lista de medicamentos atualmente no mercado dos EUA). Esses produtos foram aprovados como terapia de reposição exclusivamente para homens com baixos níveis de testosterona decorrentes de condições médicas específicas nos testículos, glândula pituitária ou hipotálamo, conhecidas como hipogonadismo. Exemplos incluem a incapacidade dos testículos de produzir testosterona devido a problemas genéticos ou danos por quimioterapia ou infecções. Apesar de sua indicação aprovada limitada, os produtos de testosterona têm sido amplamente utilizados off-label em homens com baixos níveis de testosterona sem causa aparente além do envelhecimento. Os benefícios e a segurança desse uso não aprovado não foram estabelecidos.
Aviso inicial sobre segurança cardiovascular
Em fevereiro de 2014, o Grupo de Pesquisa em Saúde da Public Citizen requereu à FDA que exigisse a inclusão de um aviso na caixa na rotulagem de todos os produtos de testosterona, alertando sobre o risco aumentado de infarto agudo do miocárdio e eventos cardiovasculares adversos [4].
Essa demanda fundamentou-se em dados de ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais que evidenciam o aumento de riscos cardiovasculares associado ao tratamento com testosterona [4].
Em julho de 2014, a FDA negou a solicitação. Dois meses depois, porém, a agência convocou uma reunião do comitê [5] consultivo para avaliar os mesmos estudos mencionados na petição, bem como outros estudos adicionais. Em março de 2015, a FDA reconheceu o “possível” aumento do risco cardiovascular associado ao uso de testosterona e exigiu alterações na rotulagem dos produtos de testosterona quanto a esse risco. A agência também determinou que os fabricantes realizassem um ensaio clínico bem concebido para avaliar se há risco aumentado de infarto agudo do miocárdio ou de acidente vascular cerebral entre usuários de testosterona.
O ensaio TRAVERSE e suas limitações
O ensaio TRAVERSE foi financiado pela AbbVie e outros fabricantes de produtos de testosterona para atender aos requisitos pós-mercado impostos pela FDA em 2015 [6]. Os pesquisadores recrutaram 5.246 homens de 45 a 85 anos com doença cardiovascular estabelecida (ou alto risco cardiovascular) que relataram sintomas de hipogonadismo (como redução da libido, fadiga ou diminuição da frequência de barbear) e apresentaram dois exames sanguíneos em jejum (matinais) com níveis de testosterona abaixo de 300 ng/dL.
Os participantes foram randomizados para receber, diariamente, gel transdérmico de testosterona a 1,62% (com dose ajustada para manter níveis de testosterona entre 350 e 750 ng/dL) ou gel placebo, por uma média de 22 meses, com acompanhamento médio de 33 meses.
A testosterona ou o placebo foi descontinuado nos participantes com níveis séricos de testosterona acima de 750 ng/dL ou hematócrito (porcentagem de glóbulos vermelhos no sangue) superior a 54%, bem como naqueles diagnosticados com câncer de próstata durante o ensaio.
Durante o acompanhamento, proporções semelhantes de participantes (7% em ambos os grupos) apresentaram o desfecho primário de segurança cardiovascular: qualquer componente de infarto agudo do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral, ou morte por causas cardiovasculares.
No entanto, os usuários de testosterona apresentaram pior desempenho em resultados secundários de segurança cardiovascular. Especificamente, observou-se leve aumento da pressão arterial nesse grupo. Arritmias não fatais (batimentos cardíacos irregulares) que requereram intervenção ocorreram em 5% dos usuários de testosterona e 3% dos usuários de placebo. Fibrilação atrial (tipo de arritmia cardíaca) foi registrada em 4% dos usuários de testosterona e 2% dos de placebo. Além disso, 1% dos usuários de testosterona desenvolveram embolia pulmonar, contra 0,5% no grupo placebo. Ressalta-se que o ensaio TRAVERSE apresenta limitações significativas que restringem sua generalização, como baixa adesão ao tratamento: apenas 39% dos participantes de ambos os grupos mantiveram o uso do gel prescrito.
Ademais, devido ao ajuste rigoroso de dose fundamentado no monitoramento de níveis séricos de testosterona, os usuários desse grupo mantiveram concentrações consistentemente próximas ao limite inferior da faixa normal (cerca de 350 ng/dL) ao longo do ensaio. Esses níveis são inferiores aos alvos habituais na prática clínica [7].
Ademais, o ensaio analisou apenas o gel de testosterona, excluindo formulações injetáveis e orais. Essas vias causam maior elevação dos níveis de hematócrito [8], com potencial para riscos cardiovasculares mais elevados entre usuários de testosterona do que os observados no estudo [9].
Considerações adicionais
Considerando a relação comprovada entre o aumento da pressão arterial e as doenças cardiovasculares, a FDA não deveria ter exigido simultaneamente um aviso sobre hipertensão arterial e removido o aviso sobre doenças cardiovasculares. Da mesma forma, os produtos à base de testosterona aumentam o risco de coágulos sanguíneos [10], o que também pode elevar o risco de doenças cardiovasculares.
Em 2017, um relatório dos ensaios clínicos com testosterona (T Trials) identificou aumento no volume de placa não calcificada nas artérias coronárias de homens idosos com hipogonadismo sintomático relacionado à idade tratados com gel de testosterona, em comparação com o grupo placebo similar, após um ano [11].
Portanto, teria sido mais prudente manter o aviso sobre riscos cardiovasculares na rotulagem dos produtos de testosterona até que ensaios clínicos mais robustos, de maior duração e abrangendo múltiplas formulações esclarecessem melhor a segurança cardiovascular do tratamento em homens com hipogonadismo.
O que você pode fazer
Considere a terapia com testosterona apenas em homens com diagnóstico confirmado de hipogonadismo decorrente de condição médica conhecida. Avalie com seu médico se os benefícios potenciais da reposição hormonal superam os riscos cardiovasculares e outros, como abuso, dependência (necessidade de doses crescentes) e sintomas de abstinência (incluindo depressão, fadiga, insônia e irritabilidade). Caso contrário, evite o uso de produtos de testosterona para indicações não aprovadas, como tratamento de sintomas do envelhecimento normal. Abordagens mais seguras e eficazes — como exercícios físicos e manutenção de peso saudável — são preferíveis.
Se estiver utilizando qualquer produto à base de testosterona, procure atendimento médico imediato ao apresentar sintomas de infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral, como dor ou pressão torácica, dispneia, taquicardia ou arritmias, fala arrastada ou fraqueza unilateral.
Monitore regularmente sua pressão arterial e permaneça atento a sintomas de trombose venosa profunda nas pernas (dor, edema, calor e vermelhidão) ou embolia pulmonar (dispneia súbita intensa).
Referências