América Latina

La Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) acaba de aprobar el uso de fármacos que simulan la acción del péptido GLP-1 en el organismo (liraglutida, semaglutida) para la pérdida de peso en adolescentes (de 12 años o más), generando interrogantes sobre la relevancia y los riesgos de su uso en el tratamiento de la obesidad infantil. Esta preocupación se basa en cinco consideraciones: (1) la expansión del uso de estos fármacos en adolescentes se basó únicamente en estudios clínicos aleatorizados gestionados por la industria farmacéutica que los comercializa; (2) la gravedad de los efectos secundarios de estos medicamentos; (3) la ausencia de estudios que evalúen su impacto a largo plazo; (4) las estrategias para combatir la obesidad en Brasil y a nivel internacional, y (5) las alternativas a la medicalización mediante inversiones en justicia social.

En Brasil, el uso de agonistas de GLP-1 para tratar la obesidad en los adolescentes comenzó con la aprobación del uso de liraglutida en agosto de 2020, seguida por la ampliación del uso de la semaglutida en septiembre de 2023. Dicha aprobación se basa en la publicación de dos estudios clínicos aleatorizados, desarrollados por la compañía farmacéutica Novo Nordisk: el primero con liraglutida [1] y el segundo con semaglutida [2]. Sin embargo, es ampliamente conocido que se necesitan varios estudios científicos antes de reunir evidencia suficiente para respaldar las recomendaciones o guías públicas.

La aprobación de estos dos medicamentos en Brasil para tratar la obesidad en adolescentes (12 años de edad y mayores), no se basa en evidencia sólida de eficacia, pues no se ha hecho ningún estudio de efectividad y se desconocen sus efectos a largo plazo, además de que la integridad de los ensayos clínicos podría haberse visto afectada por los conflictos de intereses. Por ejemplo, el estudio con semaglutida [2] para adolescentes, se basó en una metodología utilizada para adultos [3].

El ensayo con adultos concluyó a las 68 semanas con el 81% de la muestra inicial de 1.961 participantes, mientras que el estudio con adolescentes concluyó a las 68 semanas con 196 de los 201participantes iniciales. Por lo tanto, esta segunda investigación incluyó un grupo poblacional menos representativo y con mayor vulnerabilidad biológica, involucrando diferentes etapas puberales y peculiaridades entre sexos. Además, los resultados registrados en la plataforma ClinicalTrials (https://clinicaltrials.gov/) revelaron que alrededor del 36% de la pérdida de peso corporal en adultos [3] se debió a la pérdida de masa muscular; pero estos datos no están disponibles para la muestra de adolescentes [2].

Realizar estudios con niños y adolescentes plantea un gran desafío para los investigadores, ya que la diversidad metabólica y sus intensos cambios en la biología y la composición corporal afectan los resultados de la investigación. De ahí surgen las siguientes preguntas: ¿cuáles son las consecuencias metabólicas de la pérdida de masa muscular en individuos en crecimiento? ¿cuáles son las consecuencias emocionales y psicológicas para los niños y adolescentes de recibir tratamientos agresivos como el uso de medicamentos?

Una revisión reciente [4] sobre los efectos adversos frecuentes de los agonistas del receptor GLP-1 en niños y adolescentes reveló los siguientes: vómitos, náuseas, diarrea, estreñimiento, distensión abdominal, dolor abdominal, dolor de cabeza, mareos, fatiga, dispepsia, eructos, hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, gastroenteritis, flatulencia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, tumores de células C de la tiroides, pancreatitis aguda, enfermedad súbita de la vesícula biliar, hipoglucemia, lesión renal súbita, retinopatía diabética en individuos con diabetes mellitus tipo 2 e ideación y comportamiento suicida.

Otra publicación destaca la preocupación por su impacto tardío en el crecimiento y desarrollo infantil, el abuso de medicamentos en pacientes con trastornos alimentarios o que realizan ciertas prácticas deportivas, y la prescripción médica excesiva o insuficiente en poblaciones con alta prevalencia de obesidad y baja condición física [5].

Es importante destacar que el uso de terapias farmacológicas que simulan la función de las incretinas en el metabolismo se desarrolló principalmente para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, que puede tener graves consecuencias para el bienestar general de los pacientes y un alto riesgo de mortalidad. Sin embargo, hay que evaluar la relación coste-beneficio de su uso generalizado para la pérdida de peso. Wilding et al. [6] observaron que los pacientes recuperaron dos tercios del peso perdido tras suspender la medicación, lo que sugiere subliminalmente que el uso de este fármaco debería ser continuo y probablemente de por vida, dado que la obesidad puede ser una enfermedad crónica que requiera tratamiento crónico [6].

El GLP-1 es una hormona que se libera en el intestino durante la digestión de los alimentos y que actúa sobre las células beta pancreáticas aumentando la producción de insulina, inhibiendo la secreción de glucagón, retrasando el vaciamiento gástrico y disminuyendo el apetito. Un estudio encontró que podía tener otra acción: el aumento y la proliferación de células beta pancreáticas en animales jóvenes, pero no en adultos, lo que sugiere que puede tener un impacto fisiológico diferente en individuos en crecimiento [7].

Además, los receptores de GLP-1 están presentes en otros tejidos como la tiroides, el páncreas exocrino, las meninges, los túbulos renales y los huesos, y su activación promueve cambios no relacionados con la homeostasis de la glucosa. De ahí la enorme preocupación sobre el uso generalizado de los agonistas para la pérdida de peso en adolescentes.

El GLP-1 endógeno tiene una vida media corta (<2 minutos), es absorbido transitoriamente (Nota SyF es decir, por un tiempo muy corto), por sus receptores y está fuertemente regulado en condiciones fisiológicas saludables; sin embargo, estos fármacos alteran abruptamente la fisiología, prolongando el tiempo de acción de los receptores de GLP-1 (aproximadamente una semana). Además, no hay suficiente evidencia sobre los daños a la salud a largo plazo. Curiosamente, Butler et al. [8] afirman que el mayor problema no sería la pancreatitis, que se ha identificado como efecto adverso de los agonistas del GLP-1 como la liraglutida, sino la probable proliferación de los conductos pancreáticos, la metaplasia acinar y la pancreatitis subclínica. La pancreatitis clínica es solo la punta del iceberg. La hiperplasia periductal de células alfa puede causar obstrucción y evolucionar a neoplasia neuroendocrina.

Otra revisión sistemática [9] concluyó que el uso de fármacos agonistas del GLP-1 fue eficaz, seguro y aceptable para bajar de peso y controlar la glucosa en niños y adolescentes con obesidad. Sin embargo, hay que ejercer cautela al considerar esta revisión sistemática como parámetro de evidencia fiable, pues incluyó seis ensayos clínicos con liraglutida, cinco de los cuales presentaron conflictos de intereses (fueron financiados por Novo Nordisk), y un estudio no reveló la presencia o ausencia de conflictos de intereses. En cuanto a la semaglutida, solo incluyó un ensayo clínico patrocinado por Novo Nordisk. Por lo tanto, consideramos prematuro realizar revisiones sistemáticas para evaluar la eficacia de estos medicamentos en niños y adolescentes, pues no contamos con estudios libres de conflictos de intereses e investigadores sin vínculos con la industria farmacéutica.

La Organización Mundial de la Salud [10] incluyó entre sus prioridades a la obesidad infantil, con la idea de establecer estrategias para combatirla, considerando que 41 millones de niños menores de 5 años tienen sobrepeso. (Nota de SyF, se precisa que la fuente original de la OMS [10] son datos estimados a nivel mundial del año 2014 y la cifra incluye la obesidad, textualmente: ´´En 2014, un estimado de 41 millones de niños menores de 5 años fueron afectados por sobrepeso u obesidad´´)

En Brasil, los datos nacionales de la Encuesta de Presupuestos Familiares Brasileña (POF, por sus siglas en portugués) de 2008-2009 [11] mostraron una prevalencia de sobrepeso del 33,5% entre los niños de 5 a 9 años, en consonancia con los datos de la Encuesta Nacional de Nutrición Infantil (ENANI, por sus siglas en portugués) de 2019 [12] que mostraron una prevalencia de sobrepeso (índice de masa corporal > 1 puntuación Z) del 28,3% entre los niños menores de 5 años.

En un análisis longitudinal, los datos de la cohorte Pelotas revelaron un aumento del 88% en la prevalencia de niños de 12 meses con sobrepeso entre 1982 y 2015 [13]. Estas cifras muestran que la obesidad infantil se ha intensificado en Brasil y está ocurriendo a una edad cada vez más temprana. Por lo tanto, se deben establecer estrategias eficaces para prevenir la aparición de obesidad durante la ventana de oportunidad, que son los primeros 1.000 días de vida [14].

Recientemente, en el sur de Brasil, se han implementado con éxito acciones para promover una alimentación saludable durante los dos primeros años de vida, que han demostrado tener un impacto relevante en la reducción de la adiposidad infantil (grasa corporal infantil), a los 6 años [15]. A nivel nacional, la Estrategia para la Prevención y Atención de la Obesidad Infantil (Proteja) de 2021 busca frenar el avance de la obesidad infantil y mejorar la salud y la nutrición infantil mediante acciones como la vigilancia alimentaria y nutricional, la promoción de la salud en las escuelas, la formación continua de los profesionales involucrados en el cuidado infantil y la articulación intersectorial para promover entornos saludables en las ciudades.

Además, la Academia Americana de Pediatría publicó guías de práctica clínica para el tratamiento de la obesidad infantil, que enfatizan el uso de medicamentos y la cirugía bariátrica, y prestan poca atención a cambios de comportamiento como la dieta y el ejercicio [16]. En respuesta a este nuevo paradigma, Ludwig y Holst [17] publicaron una opinión contra la medicalización de la obesidad infantil, abogando por una mayor inversión en estrategias efectivas relacionadas con la dieta y el estilo de vida, lo que denominaron justicia social. Los autores argumentan que centrarse en la pérdida de peso, como es el caso del uso de estos medicamentos, no necesariamente mejora la salud de los niños y adolescentes que, con un peso menor pero aún con hábitos alimentarios poco saludables y un estilo de vida sedentario, no estarán protegidos de las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y otras enfermedades crónicas.

Con el tiempo, debemos sumar el alto costo del tratamiento en Brasil a las desventajas y riesgos del uso de medicamentos inyectables para tratar la obesidad en niños y adolescentes. Actualmente, el precio de los medicamentos inyectables puede variar entre las farmacias brasileñas, siempre que no supere el Precio Máximo al Consumidor (PMC) establecido por ANVISA. En la práctica, una sola dosis de inyectables puede equivaler al valor de un salario mínimo mensual de un trabajador formal, por lo que el acceso al medicamento es inviable para las poblaciones más vulnerables y demasiado costoso para que el gobierno federal lo subsidie.

En conclusión, el uso de agonistas del receptor GLP-1 como semaglutida, liraglutida y, en el futuro, tirzepatida (recientemente registrada en ANVISA), a la luz de la evidencia actual, conlleva efectos secundarios comprobados que comprometen la calidad de vida durante el tratamiento y posteriormente, debido a que se desconocen los efectos a largo plazo de estas innovadoras terapias farmacológicas en las condiciones fisiológicas y clínicas de este grupo poblacional vulnerable.