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Investigaciones

MedDRA y farmacovigilancia: una herramienta compleja y poco evaluada
Revue Prescrire 2016; 36 (393):536-540.
Traducido por Salud y Fármacos

Resumen

  • MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Reguladoras) es una terminología médica normalizada publicada por el Consejo Internacional de Armonización, empleada particularmente para la codificación de efectos adversos en informes de estudios clínicos y en bases de datos de farmacovigilancia, y para facilitar las búsquedas en estas bases de datos.
  • La terminología MedDRA tiene una estructura jerárquica de 5 niveles. Algunos niveles se emplean para codificar efectos adversos, y otros se diseñan para agrupar términos relacionados para las búsquedas en bases de datos. Las relaciones entre estos términos son jerárquicas y complejas.
  • Además de la búsqueda de términos, pueden realizarse búsquedas generales o específicas de bases de datos codificadas según la terminología MedDRA mediante “consultas normalizadas MedDRA” (SMQ). A comienzos de 2016, hay disponibles unas cien SMQ.
  • Un estudio francés sobre 4 efectos adversos registrados en la base de datos nacional francesa de farmacovigilancia mostró que la efectividad de la terminología MedDRA y de las consultas normalizadas MedDRA son altamente variables, según el efecto adverso examinado. En algunos casos fueron relevantes menos de la mitad de los datos recuperados.
  • Un estudio sobre los efectos adversos notificados con más frecuencia en los ensayos clínicos de 10 fármacos seleccionados al azar mostró que un efecto adverso dado podría describirse utilizando entre 4 y varios cientos de códigos diferentes. Un riesgo derivado de la fragmentación de la notificación de los efectos adversos a través de múltiples términos es la subestimación de su verdadera frecuencia.
  • El desarrollo de una terminología internacional armonizada es un esfuerzo que merece la pena. Pero la complejidad de la terminología MedDRA y la escasa evaluación de su rendimiento lo vuelve susceptible a la manipulación, a los errores de interpretación y al sesgo. Esto se aplica en particular a la estadística de efectos adversos en informes de estudios clínicos.
  • La evaluación de la efectividad de la terminología MedDRA como una herramienta para la identificación y la medición de los efectos adversos de nuevos fármacos debe continuar.
  • Para los profesionales sanitarios, las limitaciones de la terminología MedDRA constituyen una razón más para reconocer que los efectos adversos conocidos de los fármacos, y su cuantificación, tienden a subestimarse.

El Consejo Internacional para la Armonización (ICH, por sus siglas en inglés), establecido en 1990, es una organización compuesta por representantes de la industria farmacéutica (Federación Internacional de Fabricantes y Asociaciones Farmacéuticas, IFPMA, por sus siglas en inglés) y los reguladores de fármacos de Europa, Estados Unidos y Japón [1,2].

El ICH genera numerosas guías para la evaluación de fármacos que son de extrema importancia ya que influyen sobre las prácticas de las agencias reguladoras de fármacos [1,2].

El ICH también publica la terminología MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Reguladoras, por sus siglas en inglés), empleada particularmente: en informes de estudios clínicos, para registrar casos de efectos adversos observados durante los ensayos clínicos; y en las bases de datos nacionales de farmacovigilancia y en la base de datos europea Eudravigilance para registrar los casos de efectos adversos observados tras la introducción al mercado de nuevos fármacos. Casi la totalidad de los análisis de farmacovigilancia ejecutados en la Unión Europea, ya sea por las compañías farmacéuticas o por las agencias reguladoras, se basan en la base de datos Eudravigilance, de ahí la importancia de la comprensión de cómo la terminología MedDRA influye sobre la forma en la que se registran los efectos adversos [3,4].

¿Cómo se desarrolló la terminología MedDRA? ¿Cómo se estructura? ¿Cómo se utiliza? ¿Se trata de una herramienta efectiva para la búsqueda de efectos adversos farmacológicos?

Normalización internacional de términos médicos y relacionados con la salud
Muchas terminologías médicas coexisten. El uso de diferentes terminologías complica el intercambio de información y en particular la comunicación internacional. Por este motivo, en octubre de 1994, el ICH decidió producir una terminología médica internacional normalizada para su empleo con fines reguladores, para los procedimientos de autorización de comercialización, las actividades de farmacovigilancia, etc. [3].

Un diccionario de términos médicos o relacionados con la salud. La terminología MedDRA incluye muchas categorías de términos clasificados como “médicos y relacionados con la salud”: signos, síntomas, enfermedades, diagnósticos, indicaciones terapéuticas, nombres y resultados cualitativos de investigaciones, términos de errores de medicación y calidad de los productos, procedimientos médicos y quirúrgicos, y antecedentes médicos/sociales/familiares [3]. Por tanto, MedDRA puede utilizarse para muchas actividades reguladoras. Este artículo se centra principalmente en su uso en farmacovigilancia.

Basado en la terminología de la agencia reguladora de fármacos del Reino Unido. En Europa, antes de la introducción de la terminología MedDRA, la mayoría de las organizaciones que realizaban farmacovigilancia empleaban una combinación de la terminología sobre efectos adversos publicada por la Organización Mundial de la Salud (WHO-ART) y la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD). En Estados Unidos, se empleaba generalmente “COSTART” (Codificación de Símbolos para un Tesauro de Términos de Reacciones Adversas) junto con una versión de la ICD. Japón utilizaba otros sistemas de codificación [3].

Un grupo de trabajo del ICH desarrolló la primera versión implementable de MedDRA en 1997, basada en la terminología médica empleada por la agencia reguladora de fármacos del Reino Unido, al que se añadieron términos procedentes de COSTART y WHO-ART. Desde entonces, MedDRA se actualiza dos veces al año.

Una jerarquía de términos: desde efectos adversos experimentados hasta la clasificación por disciplina médica
Los términos en la terminología MedDRA se clasifican en 5 niveles jerárquicos, siendo el nivel más bajo el más específico y los niveles superiores se van volviendo progresivamente más generales. Los 5 niveles de la jerarquía se muestran en la siguiente tabla. A cada término se le asigna un código numérico de 8 dígitos para fines de procesamiento de datos [3,5].

Los 5 niveles de la jerarquía MedDRA

SOC – Clasificación por grupos y sistemas 27 clasificaciones
HLGT – Términos agrupados del nivel alto Más de 330 grupos
HLT – Términos del nivel alto Más de 1.700 términos
PT – Términos preferentes Más de 20.000 términos
LLT – Términos del nivel más bajo Más de 70.000 términos

Términos del nivel más bajo (LLT). La terminología MedDRA contiene más de 70.000 términos precisos a fecha de 2016, referidos como “términos del nivel más bajo” (LLT, por sus siglas en inglés) [5]. Su objetivo es codificar los efectos adversos de la manera más precisa y cercana posible a la forma en la que los profesionales sanitarios notifican los efectos adversos [3].

Estos términos muy precisos están diseñados para proporcionar especificidad a la hora de codificar los efectos adversos, pero carecen de sensibilidad cuando se efectúan búsquedas en las bases de datos. Esto se produce por el hecho de que dos efectos adversos que sean similares en realidad pueden codificarse de forma diferente si se expresan con palabras distintas. Para tratar este problema, los términos del nivel más bajo se agrupan en “términos preferentes” [6]. Por ejemplo, 40 términos del nivel más bajo que describen la urticaria se agrupan juntos bajo el término preferente “Urticaria” [6]. Cada término del nivel más bajo se relaciona con un único término preferente [3].

Términos preferentes (PT). Un término preferente (PT, por sus siglas en inglés) puede ser un signo, síntoma, enfermedad, diagnóstico, indicación terapéutica, procedimiento médico o quirúrgico, o características de antecedentes médicos, sociales o familiares. Los términos preferentes se escogen para ser tan específicos y autodescriptivos como sea posible. Por ejemplo, los términos “Meningitis aséptica”, “Meningitis viral” y “Meningitis bacteriana” son términos preferentes diferentes [3]. En 2016, hay más de 20.000 términos preferentes en MedDRA [3,5].

Los términos preferentes están subordinados a los “términos del nivel alto” (HLT, por sus siglas en inglés). Un término preferente puede relacionarse con uno o más grupos SOC (Clasificación por grupos y sistemas, por sus siglas en inglés) [3].

Términos del nivel alto (HLT). Un término del nivel alto enlaza varios términos preferentes relacionados por anatomía, patología, fisiología, etiología o función. Ejemplos de términos del nivel alto son “Broncoespasmo y obstrucción”, “Trastornos mediastínicos”, “Edemas pulmonares” y “Neoplasias del tracto respiratorio alto” [3].

Los términos del nivel alto no están destinados para codificar casos individuales de efectos adversos. Solo se utilizan para las búsquedas en bases de datos. En 2016, había poco más de 1.700 términos del nivel alto, subordinados a unos 330 “términos agrupados del nivel alto” [3,5].

Términos agrupados del nivel alto (HLGT). Un término agrupado del nivel alto (HLGT, por sus siglas en inglés) reúne uno o más términos del nivel alto relacionados según anatomía, patología, fisiología, etiologia o función [3]. Por ejemplo, el término agrupado del nivel alto “Trastornos vasculares hipertensivos” se utiliza para enlazar los siguientes términos del nivel alto: “Hipertensión acelerada y maligna”, “Complicaciones de la hipertensión”, “Hipertensión de la vena porta”, “Hipertensión asociada al embarazo”, “Hipertensiones pulmonares”, entre otros. Los términos agrupados del nivel alto solo se utilizan para las búsquedas en las bases de datos [3]. Están enlazados con uno o más grupos SOC.

Clasificación por grupos y sistemas (SOC). Un grupo SOC es el nivel más alto de la jerarquía que ofrece el concepto más amplio para la recuperación de datos. Los 27 grupos SOC de la terminología MedDRA integran términos agrupados del nivel alto según la etiología de efectos adversos (p. ej., SOC “Infecciones e infestaciones”), el lugar de manifestación (p. ej., SOC “Trastornos gastrointestinales”) u propósito (p. ej., SOC “Procedimientos médicos y quirúrgicos”) [3].

Los procesos por los cuales los promotores de la terminología MedDRA decidieron asignar un término preferente, término del nivel alto y término agrupado del nivel alto a un grupo SOC primario (y posiblemente secundario) son complejos y difíciles de resumir.

El grupo SOC “Exploraciones complementarias” se encuentra entre los casos más problemáticos. Ningún término incluido en este SOC puede incluirse en otro SOC. Por ejemplo, un caso de glucosa en sangre elevada que deriva en diabetes podría introducirse en la base de datos con el término preferente “Diabetes”, que pertenece al SOC “Trastornos del metabolismo y la nutrición”, o de forma alternativa con el término preferente “Glucosa elevada en sangre”, que está representado sólo en el SOC “Exploraciones complementarias”. Como resultado, cuando la búsqueda en la base de datos se centra en el término agrupado del nivel alto “Trastornos del metabolismo de la glucosa (incl diabetes mellitus)”, clasificado bajo el SOC “Trastornos del metabolismo y la nutrición”, se recuperan casos de efectos adversos notificados con el término preferente “Diabetes”, pero no los casos notificados con el término preferente “Glucosa elevada en sangre” [3].

Complejos procedimientos de búsqueda
Para ayudar a los usuarios del MedDRA y tener en cuenta el riesgo de casos omitidos de efectos adversos similares pero bajo codificación distinta, el ICH desarrolló un número de estrategias de búsqueda predefinidas [6,7]. Una organización terminológica, el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS, por sus siglas en inglés) y el ICH establecieron un grupo conjunto de trabajo para el desarrollo de consultas normalizadas MedDRA (SMQ, por sus siglas en inglés) (a) [7]. Las SMQ se componen de términos MedDRA, generalmente del nivel de términos preferentes (PT), que se relacionan con un trastorno médico o área de interés definido [7]. En 2016, hay disponibles unas cien SMQ. No cubren todas búsquedas solicitadas para las actividades de farmacovigilancia.

Ejemplo de una SMQ. La mayoría de estas SMQ se componen de dos niveles de búsqueda: una búsqueda “general” sensible y una búsqueda “específica” más concreta. Por ejemplo, para buscar casos de insuficiencia renal aguda, la correspondiente SMQ tiene dos niveles de búsqueda. La búsqueda específica se limita a diagnósticos y síntomas únicos o directamente concluyentes de insuficiencia renal aguda, como el término preferente “Lesión renal aguda” (diagnóstico) y el término preferente “Anuria” (síntoma). La búsqueda general también incluye resultados analíticos relevantes como el término preferente “Urea elevada en sangre” (resultado analítico), las etiologías notorias de insuficiencia renal aguda medicamentosa como la “Nefritis intersticial”, términos preferentes relacionados con la diálisis del SOC “Procedimientos médicos y quirúrgicos”, entre otros [7]. La descripción de esta SMQ indica que ciertos términos están excluidos de forma deliberada, como el término preferente “Creatinina en sangre”, y términos que describen trastornos en los que produce la pérdida progresiva de la función renal durante al menos varias semanas, como la glomeruloesclerosis focal [7].

Algoritmos para aumentar la especificidad. Mucho de los casos recuperados por búsquedas generales serán irrelevantes. Para aumentar la especificidad y reducir la necesidad de una clasificación manual, algunas SMQ también incluyen una búsqueda algorítmica [7].

Por ejemplo, el algoritmo adicional en la SMQ “Pancreatitis aguda” arroja un resultado que incluye casos recuperados a través de una estrategia de búsqueda específica, y casos que incluyen al menos un término procedente de la búsqueda general identificado como valor analítico, así como al menos un término procedente de la búsqueda general identificado como un signo o síntoma [7].

Algunas referencias, pero sin explicación sobre su selección. Para cada SMQ, se ha definido el efecto adverso de interés en MedDRA a partir de manuales considerados como acreditados en el campo en algunos casos, pero a veces simplemente en artículos publicados en revistas científicas. Las referencias incluyen El Manual Merck, Cecil: Tratado de Medicina Interna, Harrison: Principios de Medicina Interna, y el refutado Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM) de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría [7,8,9]. La guía introductoria a las SMQ no indica los criterios empleados para seleccionar estas fuentes.

Efectividad de la terminología MedDRA: pobre evaluación en la práctica
La terminología MedDRA es una herramienta compleja. ¿Permite a los usuarios la identificación fiable de los efectos adversos de los fármacos?

Efectuamos búsquedas bibliográficas para estudios comparativos sobre este tema, pero los hallazgos fueron escasos.

Estudio francés de farmacovigilancia: algunas SMQ más efectivas que otras. Un equipo del Centro Regional de Farmacovigilancia de Burdeos (Francia) evaluó la capacidad de 4 SMQ para recuperar casos procedentes de la base de datos nacional francesa de farmacovigilancia [6].

Los autores efectuaron una búsqueda por texto libre de esta base de datos para informes de efectos adversos graves: agranulocitosis, desmielinización, osteonecrosis y psicosis. De este modo se identificaron 337 casos de agranulocitosis, 17 casos de desmielinización, 52 casos de osteonecrosis y 230 casos de psicosis, notificados entre los años 2000 y 2010 [6]. Posteriormente determinaron el rendimiento de las cuatro SMQ correspondientes para la recuperación de estos casos.

La especificidad de las cuatro SMQ fue superior al 98% pero su sensibilidad osciló desde solo el 63% al 94% [6]. Es decir, el valor predictivo positivo. La proporción de casos de efectos adversos recuperados mediante estas SMQ que eran casos genuinos de efectos adversos de interés, osciló desde el 34% al 88% [6].

Para agranulocitosis, los valores predictivos positivos de la búsqueda general y específica fueron solo de aproximadamente el 45%, es decir, casi la mitad de los casos de agranulocitosis identificados no eran efectivamente agranulocitosis. Este pobre rendimiento resulta de la falta de consenso sobre lo que distingue la neutropenia severa de la agranulocitosis. Esta dificultad no es tenida en cuenta en el diseño de la SMQ propuesta [6].

En el caso de la psicosis, el valor predictivo positivo fue del 88% con la búsqueda específica, pero solo del 61% con la búsqueda general, lo cual ilustra, según los autores, la dificultad del diagnóstico en psiquiatría [6].

Los valores predictivos positivos de la búsqueda especifica y general para desmielinización fueron similares y muy bajos (34% versus 35%), pero superiores y muy dispares para osteonecrosis (74% versus 53%) [6].

En resumen, la efectividad de las SMQ evaluadas parecen heterogéneas. Este estudio muestra que es difícil recuperar todos los casos de efectos adversos de una base de datos utilizando MedDRA y las SMQ.

Ensayos clínicos: fragmentación de la información y riesgo de subestimar la frecuencia de los efectos adversos. Un investigador empleó la información de prescripción para 10 fármacos elegidos al azar procedentes del PDR o Physicians’ Desk Reference (el equivalente estadounidense del British National Formulary en el Reino Unido, Vidal en Francia, o Vademécum en España) para recabar una lista de los efectos adversos notificados con más frecuencia en los ensayos clínicos [10].

Estos efectos adversos se registraron mediante una variedad de terminologías (como COSTART y WHO-ART) o los términos internos de la compañía farmacéutica. Para cada efecto adverso, el autor determinó el número de términos preferentes de MedDRA disponibles para codificarlo, y el número de términos del nivel alto de MedDRA que permitirían su recuperación en una búsqueda en una base de datos [10].

Para cada uno de los 21 efectos adversos más frecuentes, el número de términos preferentes disponibles para su codificación osciló entre 4 y una centena, o varias centenas en el caso de las infecciones. Por ejemplo: para vómitos, MedDRA ofrece 9 posibles términos preferentes (PT) y 1 término del nivel alto (HLT); para diarrea, hay 12 términos preferentes y 6 términos del nivel alto; para dolor, hay 168 términos preferentes y 65 términos del nivel alto; mientras que infecciones presenta la mayor cantidad de términos disponibles, con cientos de términos preferentes y 154 términos del nivel alto [10].

El número de códigos disponibles para el registro de efectos adversos directos, y la variedad de posibles búsquedas para la recuperación de información, fragmentan la información sobre un efecto adverso determinado, generando así un riesgo significativo de pérdida de información [10].

Riesgo de manipulación y dilución. Un equipo danés realizó una revisión de estudios que evaluó la terminología MedDRA, y concluyó que es difícil hallar todos los efectos adversos de un fármaco, principalmente a causa de la proliferación de los términos del nivel más bajo y de los términos preferentes [11]. También citaron un estudio que halló que en el 12% de los casos, dos codificadores diferentes emplearon términos preferentes distintos para codificar las mismas 260 situaciones clínicas [11].

La propia cantidad de códigos disponibles en la terminología MedDRA y otras terminologías crea la posibilidad de “diluir” un efecto adverso al emplear una variedad de términos más o menos similares. Esto se demostró en el caso de paroxetina en adolescentes, con una terminología distinta a MedDRA [12]. Un re-análisis independiente de los informes de estudios clínicos y de los formularios de envío de casos clínicos de pacientes que participaron en el ensayo clínico 329 mostró que la compañía, SmithKline Beecham, había “diluido”, por ejemplo, los casos de suicidio y autolisis, que además se habían codificado frecuentemente como “labilidad emocional”. Como resultado, la frecuencia y la gravedad de los efectos adversos fueron minimizados [12].

Comparación de MedDRA versus WHO-ART: términos MedDRA más fragmentados. El Centro de Seguimiento de Uppsala (Suecia) es responsable de la base de datos Vigibase, en la que se registran los efectos adversos recogidos en más de 90 países miembros [13]. Los efectos adversos se codifican en Vigibase mediante la terminología WHO-ART y MedDRA.

Un análisis de la codificación de más de 4,6 millones de informes espontáneos presentados en Vigibase a fecha de 1 de febrero de 2009 halló que se habían empleado 2.158 términos preferentes de WHO-ART frente a 18.075 términos preferentes de MedDRA, es decir, 8,4 veces más términos [13].

En 2009, a partir de los mismos casos registrados de efectos adversos, se habían identificado 163.798 asociaciones entre un fármaco y un término descriptor de un efecto adverso con la terminología MedDRA, frente a 114.563 asociaciones con WHO-ART [13]. En otras palabras, con MedDRA el número de casos por pareja fármaco-término fue inferior que con WHO-ART.

Por ejemplo, con WHO-ART, se identificaron 6 casos de una asociación entre el término preferente “Glaucoma” y topiramato en el segundo cuatrimestre de 2000, lo que constituye una señal de seguridad. MedDRA tiene dos términos preferentes relacionados con glaucoma: “Glaucoma” y “Glaucoma de ángulo estrecho”. Vigibase contiene 4 casos de una asociación entre el término preferente “Glaucoma” y topiramato [13]. En el caso específico del descubrimiento de la relación entre topiramato y glaucoma, habría sido posible detectar la señal con ambas terminologías, pero se identifican menos casos empleando MedDRA [13].

No puede descartarse que, en otros casos, la fragmentación de términos en MedDRA pueda retrasar la detección de efectos adversos al mantener el número de casos por debajo del umbral de detección de señales.

Reacciones alérgicas: MedDRA, la peor de 5 terminologías.
Un grupo de autores estadounidenses determinaron la información requerida para documentar adecuadamente un caso de alergia farmacológica o alimenticia. A continuación realizaron búsquedas en 5 terminologías para determinar si contenían los términos correspondientes a esta información: MedDRA, SNOMED CT (Organización Internacional para el Desarrollo de Normas de Terminología de la Salud, IHTSDO, por sus siglas en inglés), RxNorm (Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos), NDF-RT (Administración de Salud para los Veteranos, VHA, por sus siglas en inglés), y UNII (Agencia del Medicamento de Estados Unidos, FDA, por sus siglas en inglés) [14]. El método más satisfactorio de documentación y codificación de alergias fue una combinación de SNOMED CT y RxNorm. MedDRA fue la menos satisfactoria [14].

Una herramienta que debe emplearse e interpretarse con precaución
Resulta de utilidad disponer de una herramienta que permita la notificación de efectos adversos de forma armonizada a nivel internacional, así como su recuperación de las bases de datos. Cualquier sistema complejo será propenso a muchas formas de sesgo, que podría llevar a una pérdida de información sobre algunos efectos adversos o a subestimar la incidencia de efectos adversos conocidos.

El sistema MedDRA es complejo, tanto para codificar efectos adversos como para las búsquedas en bases de datos. A pesar de estos riesgos, la evaluación del rendimiento de MedDRA en la práctica está en pañales.

Dada la complejidad de la estructura y de las normas de codificación de la terminología MedDRA, hay riesgo de que los datos recuperados de las bases de datos codificadas según la terminología MedDRA lleven a conclusiones sesgadas y apresuradas. Esto se aplica en particular a estadísticas de efectos adversos en informes de estudios clínicos.

Para los profesionales sanitarios, las limitaciones de la terminología MedDRA, y de la codificación en general, son un motivo más para reconocer que los efectos adversos conocidos, y su cuantificación, tienden a subestimarse.

Revisión producida de forma colectiva por el Equipo Editorial: sin conflictos de intereses.

CIOMS es una organización internacional no gubernamental establecida conjuntamente por la UNESCO y la OMS en 1949. Sus miembros incluyen la OMS y varias instituciones nacionales e internacionales (ref. 15).

Referencias seleccionadas procedentes de la búsqueda bibliográfica de Prescrire.

  1. “Welcome to the ICH official website”http://www.ich.org/home.html acceso 29 de abril de 2016: 1 página.
  2. Prescrire Editorial Staff “ICH: an exclusive club of drug regulatory agencies and drug companies imposing its rules on the rest of the world” Prescrire Int 2010; 19 (108): 183-186.
  3. MedDRA “Introductory Guide MedDRA version 19.0” ICH, Marzo 2016: 94 páginas.
  4. Prescrire Editorial Staff “European pharmacovigilance: increasingly outsourced to drug companies” Prescrire Int 2014; 23 (155): 302-307.
  5. MedDRA “Understanding MedDRA. The Medical Dictionary for Regulatory Activities” ICH 2013: 20 páginas.
  6. Géniaux H et al. “Performance of the standardised MedDRA queries for case retrieval in the French spontaneous reporting database” Drug Saf 2014; 37 (7): 537-542.
  7. MedDRA “Introductory guide for standardised MedDRA queries (SMQs) Version 19.0” ICH, marzo 2016: 326 páginas.
  8. Prescrire Rédaction “Harrison’s Principles of Internal Medicine” Rev Prescrire 2002; 22 (224): 69.
  9. Prescrire Editorial Staff “DSM-V: madness!” Prescrire Int 2010; 20 (112): 24.
  10. Brown EG “Using MedDRA. Implications for risk management” Drug Saf 2004; 27 (8): 591-602.
  11. Schroll JB et al. “Challenges in coding adverse events in clinical trials: a systematic review” Plos One 2012; 7 (7): e41174.
  12. Le Noury J et al. “Restoring study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence” BMJ 2015; 351: h4320.
  13. Hill R et al. “A comparison of MedDRA and WHOART for signal detection on a database of spontaneous adverse drug reaction reports” Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18 (suplemento): S3-S4.
  14. Goss FR et al. “Evaluating standard terminologies for encoding allergy information” J A3 Med Inform Assoc 2013; 20 (5): 969-979.
  15. http://cioms.ch/ acceso 21 de abril de 2016: 1 página.
creado el 4 de Diciembre de 2020