Gestión de los Ensayos Clínicos, Metodología, Costos y Conflictos de Interés

Un equipo internacional de investigadores evaluó la generalizabilidad de los modelos predictivos del resultado terapéutico con antidepresivos, combinando los datos clínicos y de neuroimagen. El estudio utilizó inteligencia artificial para predecir la respuesta al tratamiento en pacientes adultos con Trastorno Depresivo Mayor (TDM), utilizando los resultados de dos ensayos clínicos multicéntricos independientes: EMBARC (EE UU) y CANBIND-1 (Canadá).

El equipo incluyó 363 participantes adultos sin tratamiento previo, de los cuales 225 se inscribieron en EMBARC y 138 en CANBIND-1. EMBARC empleó sertralina como intervención principal, mientras que CANBIND-1 utilizó escitalopram. Ambos ensayos recabaron imágenes de resonancia magnética estructural y funcional en reposo, junto con escalas clínicas como la HDRS, MADRS y SHAPS.

Los investigadores entrenaron cinco tipos de modelos predictivos usando regresión logística penalizada (elastic net), con distintos conjuntos de variables: 1. Solo datos clínicos; 2. Datos clínicos más conectividad funcional global; 3. Datos clínicos más conectividad del cíngulo anterior dorsal (dACC); 4. Datos clínicos más conectividad del cíngulo anterior rostral (rACC); y 5. Datos clínicos más grosor cortical. También entrenaron modelos similares usando la severidad de los síntomas en la semana 2, en lugar de la línea de base.

Los modelos que incorporaron la conectividad funcional del dACC junto con datos clínicos, predijeron la respuesta al tratamiento con mayor precisión que los modelos basados únicamente en variables clínicas. Por ejemplo, al entrenar con CANBIND-1 y validar con EMBARC, el área bajo la curva (AUC) alcanzó 0,67 en la fase 2 de EMBARC. En sentido inverso, al entrenar con EMBARC y evaluar en CANBIND-1, la AUC llegó a 0,66. La inclusión de conectividad dACC mejoró de forma consistente la exactitud, especialmente cuando los pacientes recibieron Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS).

Los modelos basados en la evolución clínica temprana (semana 2) superaron a los modelos de predicción basados solo en variables al inicio. Estos modelos lograron valores de AUC entre 0,66 y 0,73, y una exactitud balanceada superior al 66%, indicando que el cambio inicial en la severidad de la depresión representa un marcador robusto de la futura respuesta terapéutica.

Los análisis multivariados adicionales utilizaron regresión por mínimos cuadrados parciales para predecir el cambio continuo en la severidad de la depresión. Los modelos entrenados en un ensayo y probados en otro lograron correlaciones entre 0,31 y 0,39 entre lo predicho y lo observado. Aunque este rendimiento se redujo en comparación con modelos internos, los autores consideraron que la capacidad de generalizabilidad fue aceptable.

El equipo identificó circuitos cerebrales relevantes, en especial la conectividad entre el dACC y regiones como la corteza prefrontal dorsolateral y el giro angular. Las zonas donde la conectividad fue más baja se asociaron con mayor probabilidad de respuesta al tratamiento, lo cual concuerda con hallazgos previos en estudios de estimulación magnética transcraneal (EMT).

A pesar de la promesa de estos resultados, los autores reconocieron limitaciones. Solo incluyeron dos ensayos clínicos, y las estrategias analíticas no se pre registraron. Además, no se desarrollaron modelos para pacientes con depresión resistente ni para otros tipos de intervenciones como EMT o psicoterapia.

En conclusión, el estudio demostró que algunos modelos predictivos que combinan neuroimagen y variables clínicas pueden generalizarse a diferentes ensayos y contextos geográficos.

Este avance abre la puerta a futuros ensayos clínicos aleatorizados que superen las limitaciones identificadas con el objetivo de personalizar y optimizar las decisiones terapéuticas en pacientes con TDM.

Aquí traducimos el resumen del articulo original

Pregunta: ¿Puede la neuroimagen y las características clínicas predecir la respuesta a sertralina y escitalopram en pacientes con trastorno depresivo mayor en dos grandes estudios multicéntricos?

Hallazgos: En este estudio pronóstico sobre los resultados en la depresión, con 363 pacientes en dos ensayos, los modelos que mostraron ser más generalizables fueron los que utilizaron las características clínicas previas al tratamiento y la conectividad funcional de la corteza cingular anterior dorsal. La incorporación de características de neuroimagen mejoró significativamente la predicción de la respuesta a los antidepresivos en comparación con los modelos que solo incluían características clínicas.

Significado: Se observó una prometedora capacidad para generalizar los marcadores de respuesta a la depresión en dos ensayos clínicos independientes con adultos con trastorno depresivo mayor. Se necesitan otros estudios con modelos predictivos mejorados para optimizar los resultados del tratamiento.

Resumen:
Importancia. Aunque han surgido varios modelos predictivos de la respuesta al tratamiento antidepresivo a partir de ensayos clínicos individuales, no está claro si dichos modelos son generalizables a diferentes contextos clínicos y geográficos.

Objetivo. Evaluar si las neuroimágenes y las características clínicas predicen la respuesta a sertralina y escitalopram en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor (TDM) en dos estudios multicéntricos, utilizando aprendizaje automático, y predecir el cambio en la gravedad de la depresión en dos estudios independientes.

Diseño, entorno y participantes: Este estudio pronóstico incluyó imágenes por resonancia magnética estructural y funcional en estado de reposo, así como datos clínicos y demográficos del ensayo clínico aleatorizado (ECA) “Establecimiento de moderadores y biofirmas de la respuesta a los antidepresivos en la atención clínica” (Establishing Moderators and Biosignatures of Antidepressant Response in Clinical Care o EMBARC), en el que se administró sertralina (en las etapas 1 y 2) y placebo, y del ECA de la Red Canadiense de Integración de Biomarcadores en la Depresión (Canadian Biomarker Integration Network in Depression o CANBIND-1), en el que se administró escitalopram.

EMBARC reclutó participantes con TDM (de 18 a 65 años) en cuatro centros académicos de EE UU entre agosto de 2011 y diciembre de 2015. CANBIND-1 reclutó participantes con TDM en seis centros ambulatorios de Canadá entre agosto de 2013 y diciembre de 2016. Los datos se analizaron entre octubre de 2023 y mayo de 2024.

Principales resultados y medidas: El desempeño de la predicción de la respuesta al tratamiento se evaluó mediante la precisión de la clasificación balanceada y el área bajo la curva (AUC). En análisis secundarios, el desempeño de la predicción se evaluó a través de las correlaciones observadas versus las predicciones del cambio en la gravedad de la depresión.

Resultados: En 363 pacientes adultos (225 del ensayo EMBARC y 138 del ensayo CANBIND-1; edad media [DE], 36,6 [13,1] años; 235 mujeres [64,7%]), los modelos con mejor desempeño, utilizando características clínicas previas al tratamiento y conectividad funcional de la corteza cingulada anterior dorsal, tuvieron una generalización cruzada moderada para el tratamiento antidepresivo (entrenados en CANBIND-1 y probados en EMBARC, AUC = 0,62 para la etapa 1 y AUC = 0,67 para la etapa 2; entrenados en EMBARC etapa 1 y probados en CANBIND-1, AUC = 0,66).

La adición de características de neuroimagen mejoró el rendimiento de predicción de la respuesta a los antidepresivos en comparación con las características clínicas solamente. El uso del tratamiento temprano (semana 2) en lugar de las puntuaciones de gravedad de la depresión previas al tratamiento resultó en el mejor generalizabilidad, comparable al desempeño dentro del ensayo. Las regresiones multivariadas mostraron una generalizabilidd sustancial entre ensayo, en cuanto al cambio en la gravedad de la depresión (r predicho vs. observado, de 0,31 a 0,39).

Conclusiones y relevancia: En este estudio pronóstico de los resultados en la depresión, los modelos que predicen la respuesta a los antidepresivos muestran una generalizabilidad sustancial entre diferentes ECA de TDM en adultos.