Ensayos Clínicos Cuestionados

El estudio que comentaremos hoy es un ensayo sobre el cáncer. El ensayo tiene problemas relacionados con el grupo control, aleatorización sesgada (2:1), el abandono y los criterios de valoración.

En el ensayo publicado esta semana en el New England Journal of Medicine [1], investigadores de Harvard inscribieron a pacientes que se estaban muriendo por un TNE, Tumor Neuroendocrino (que es lo que ocasionó la muerte de Steve Jobs), y los asignaron aleatoriamente a recibir un medicamento de marca costoso y tóxico, o un placebo (pastilla de azúcar).

A continuación, algunos datos sobre el estudio:

1. Fue financiado por el Instituto Nacional del Cáncer.
2. Asignó aleatoriamente a pacientes con tumor neuroendocrino (pancreático y extrapancreático) a cabozantinib 60 mg o placebo.
3. La proporción de aleatorización fue de 2:1.
4. Los pacientes habían recibido tratamiento previo con algunos fármacos, pero la mayoría no había recibido todos los medicamentos que podrían haber recibido.
5. En 2020, los investigadores permitieron el cruce de pacientes inicialmente asignados al grupo de control al grupo cabozantinib.
6. En 2023, los investigadores abandonaron la evaluación central de los scanners para hacerlos localmente (Volveré a este tema).
7. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión; el impacto en la supervivencia global (SG) fue nulo.

Nota de Salud y Fármacos: Este estudio [NCT03375320] incluyó a pacientes de 18 años o más con tumor neuroendocrino bien o moderadamente diferenciados, localmente avanzados o metastásicos, confirmados histológicamente, de origen extrapancreático (o pancreático), y con grados tumorales 1-3 según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (donde 3 indica tumores con mayor índice de proliferación).

No fueron elegibles los pacientes con carcinoma neuroendocrino poco diferenciado ni aquellos con carcinoma neuroendocrino de alto grado que no especificaba el estado de diferenciación. Gráficos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global (cohorte TNE extrapancreatico) tomado del artículo del Dr. Prasad.

La sobrevida global y la sobrevida libre de progresión en TNE están fuertemente determinadas por el grado de diferenciación tumoral. Mientras que los TNE grado 1 (bien diferenciados y menor tasa de proliferación celular) suelen tener una evolución crónica y buena respuesta a terapias dirigidas, los TNE grado 3 (mal diferenciados y mayor tasa de proliferación celular), requieren abordajes más agresivos y tienen un pronóstico limitado.

La correcta clasificación histológica y molecular es esencial en oncología para guiar el tratamiento y pronóstico de los pacientes.

Este estudio presenta varios problemas:

1. Usar placebo como control es inapropiado. En un ensayo clínico aleatorizado y controlado de un medicamento contra el cáncer, el nuevo medicamento se debe comparar con el mejor tratamiento estándar disponible. Si no existe un tratamiento estándar, se puede usar placebo. Sin embargo, no se puede usar placebo si existen alternativas probadas o bien aceptadas.

   Los pacientes que reciben, por ejemplo, everolimus, y presentan progresión de la enfermedad deben recibir Lu-Dotatate y no placebo. Los pacientes que reciben ambos, deben recibir quimioterapia y no placebo. La evidencia existente sugiere que el grupo control no es ético.

   1. NETTER 1 (el ensayo que validó Lu-Dotatate) no excluyó a pacientes que habían usado previamente un inhibidor de la tirosina quinasa, y conlleva un beneficio en la supervivencia.
      (Para ver el cuadro hacer click)

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      Tratamientos previos	N (%)	N (%)
      Cirugía Resección tumoral Ablación tumoral	93 (80) 90 (78) 6 (5)	93 (82) 93 (82) 11 (10)
      Terapia dirigida	19 (16)	17 (15)
      Embolización	18 (16)	13 (12)
      Quimioterapia	11 (9)	14 (12)
      Interferón	8 (7)	7 (6)
      Inhibidor de angiogénesis	6 (5)	2 (2)
      Radioterapia (radiación de haz externo)	4 (3)	6 (5)
      PRRT (Terapia con radionúclidos dirigida a receptores)	1 (1)	0 (0)
      Fármacos en investigación	1 (1)	1 (1)
      ¹³¹I-MIBG (Metayodobenzilguanidina marcada con yodo-131)	0 (0)	2 (2)

      Fuente: Tomado, traducido y adaptado por Salud y Fármacos a partir del artículo del Dr. Prasad [https://www.sensible-med.com/p/a-new-costly-cancer-drug-vs-placebo], sobre el estudio original Chan J, et al. N Engl J Med 2025;392:653-665.
      Nota de Salud y Fármacos: El uso de interferón es cada vez más reducido por su toxicidad sistémica y debido a la disponibilidad de terapias más eficaces y menos tóxicas.
   2. Suntinib cuenta con datos que respaldan su uso post quimioterapia en pacientes con tumor neuroendocrino pancreático.
   3. Es práctica clínica estándar secuenciar estos agentes. Si estos mismos investigadores me permitieran revisar sus historias clínicas, les garantizo que nunca administran un fármaco y luego asignan a un paciente apto y elegible para el ensayo a recibir los mejores servicios de apoyo o a cuidados paliativos.
   4. Los pacientes de este mismo estudio solo recibieron tratamientos alternativos cuando empeoró su enfermedad, presumiblemente cuando estaban más frágiles y toleraban peor los fármacos. Si no hubieran perdido el tiempo con placebo, esta cifra podría ser mucho mayor.
      Tabla Suplementaria 5. Terapia antineoplásica posterior, recibida por pacientes inscritos en la cohorte de Tumores Neuroendocrinos (NET, por su sigla en inglés) pancreáticos(Para ver el cuadro hacer click)

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      Tabla Suplementaria 5. Terapia antineoplásica posterior, recibida por pacientes inscritos en la cohorte de Tumores Neuroendocrinos (NET, por su sigla en inglés) pancreáticos

      Tipo de terapia	Cabozantinib (N=49)	Placebo (N=29)
      	N (%)	N (%)
      Cruce a cabozantinib	NA	12 (41)
      Quimioterapia citotóxica	10 (20)	0
      Terapia con radionúclidos dirigida a receptores (PRRT)	6 (12)	2 (7)
      *Anti-VEGFR TKI	4 (8)	3 (10)
      Terapia dirigida al hígado	2 (4)	0
      Radiación	1 (2)	0
      Otras	2 (4)	1 (3)

      Fuente: Tomado, traducido y adaptado por Salud y Fármacos a partir de los datos del estudio NCT03375320.
      Los datos presentados corresponden a un fragmento del apéndice, Supplementary Table 5: Subsequent Anti-cancer Therapy Received by Patients Enrolled in the Pancreatic NET Cohort, del estudio original Chan J, et al. N Engl J Med 2025;392:653-665.

      • Anti-VEGFR TKI: Inhibidor tirosina quinasa dirigido contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (Inhibidor de tirosina quinasa anti-VEGFR, por su sigla en inglés Vascular Endothelial Growth Factor Receptor).
   5. Los autores distorsionan la evidencia en la discusión
      

      Se decidió utilizar placebo porque no se ha establecido la eficacia de la terapia en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados cuya enfermedad ha empeorado después del tratamiento con Lu-Dotatate o con terapias dirigidas (o ambos). Si bien everolimus, sunitinib y Lu-177 dotatate son terapias aprobadas, los ensayos de fase III que evalúan estos tratamientos incluyeron principalmente a pacientes que no habían recibido terapias moleculares dirigidas o terapia con radionúclidos del receptor de péptidos. Además, el placebo fue elegido como control porque los pacientes podrían haber recibido todas las terapias disponibles antes de su inscripción en el ensayo.

   Hay más evidencia que apoya el uso secuencial de estos productos que para otras intervenciones oncológicas ampliamente aceptadas, como la cirugía de Whipple (sin ECA), la cistoprostatectomía radical en el cáncer de vejiga (sin ECA), etc. En dos casos, contamos con datos aleatorizados que demuestran que estos agentes (Sutent/dotatate) funcionan incluso con tratamiento previo. Además, estoy convencido que al igual que yo, todos los autores secuencian rutinariamente estos agentes al tratar a los pacientes que no forman parte de un ensayo clínico. Considero que su afirmación es engañosa.

2. La modificación al protocolo para cambiar de la revisión central a la local es sospechosa, y supongo que esto es lo que ocurrió. Cabozantinib 60 mg es un fármaco tóxico. Es fácil que los pacientes y los médicos sepan si están tomando la pastilla de azúcar o el fármaco tóxico (efectos secundarios). Cuando lo sepan, se molestarán si toman la pastilla de azúcar y buscarán maneras de abandonar el tratamiento prematuramente.

   En 2020, los autores permitieron el cruce a cabozantinib. Después de eso, imagínese que usted es el médico: sabe que si declara que el paciente ha empeorado (según su lectura), puede cambiar de la pastilla de azúcar al fármaco. Así que lo podría hacer, incluso antes de alcanzar el 120% de progresión. Usted podría decir 117%, 120%, por ejemplo. Pero si la revisión de los escaners se hace de forma centralizada, el paciente se consideraría como “sin progresión” y tendría que ser censurado por completo, lo que representaría una gran pérdida de datos. Así que la única manera de corregir esto es descartar la revisión centralizada, como hicieron. Supongo que eso fue lo que pasó. La revisión centralizada tuvo que desaparecer porque hubiera resultado en una censura masiva. Dado que los autores fueron deshonestos con el grupo control, sospecho que están ocultando algo.

3. La aleatorización 2:1 reduce la potencia estadística, lo que significa que se necesitan más participantes que con una proporción de 1:1, pero se realiza porque los investigadores creen que acelera la inscripción (hace que el ensayo sea más atractivo u ofrece a las personas una mejor oportunidad de obtener el fármaco experimental). Sin embargo, trabajos previos de mi equipo han demostrado que no aumenta la inscripción [2]. Dado que no acelera la inscripción, siempre es ineficiente.
4. La supervivencia libre de progresión no mide lo que es realmente importante, sino un criterio de valoración indirecto que en la mayoría de los entornos metastásicos tiene una mala correlación con la supervivencia global (SG). También tiene una mala correlación con la calidad de vida [3].
5. Es incorrecto incorporar el cruce a un fármaco experimental que no ha demostrado aportar beneficios. Expliqué esto en un ensayo anterior [4]. De hecho, dificulta saber si cabozantinib mejora la supervivencia, esto enturbia las aguas. Supongo que cabozantinib empeora la supervivencia en comparación con las alternativas reales. Es decir, este es un ensayo poco común en el que ambos grupos se ven afectados.
6. El NIH financió este ensayo

   Aquí está la parte más deplorable del estudio. Este ensayo está financiado al 100% por ustedes, los contribuyentes. Este es un estudio financiado por los NIH.

   En las últimas semanas, mucha gente ha lamentado las pausas o interrupciones en la financiación de los NIH. Dicen que los ensayos clínicos sobre el cáncer podrían detenerse si hay recortes en este ámbito.

   Pero lo que no dicen es que muchos ensayos clínicos oncológicos son poco éticos, incluyendo los realizados por nuestro gobierno. Este ensayo clínico privó a pacientes con cáncer en fase terminal de terapias que en la práctica clínica siempre se administran y que, en ocasiones, cuentan con el apoyo de ensayos aleatorizados. Privó a estos pacientes de estos medicamentos para lograr un éxito en la supervivencia libre de progresión con un fármaco de marca.

   El cabozantinib 60 mg es un fármaco extremadamente tóxico.

   No se lo desearía ni a mi peor enemigo. Además, nadie en este estudio se cura tomando este fármaco. Este ensayo me parece un ejemplo clásico de cómo los investigadores están más interesados en sus propias carreras que en el bienestar de sus pacientes con cáncer.

   ¿Cómo podemos defender el status quo en oncología? ¿Cómo podemos defender los ensayos clínicos financiados con fondos públicos que son extremadamente negligentes? En mi opinión, las reformas al Instituto Nacional del Cáncer no solo están justificadas, sino que son necesarias. Y quienes temen que no encontremos curas están siendo deshonestos, al igual que estos autores son deshonestos sobre la idoneidad del control con placebo. Hay muchos ejemplos de ensayos oncológicos poco éticos financiados por el gobierno y gastos desacertados.

   Tenemos la obligación de hacerlo mejor, se lo debemos a los pacientes y a los contribuyentes.

Comentario de Salud y Fármacos:
Las críticas expresadas por el Dr. Prasad al diseño y la ética del estudio CABINET – NCT03375320 [1], que evaluó la eficacia de cabozantinib en pacientes con Tumores Neuroendocrinos (TNE) avanzados, deben tener eco. El uso de placebo como control en pacientes con una enfermedad maligna avanzada cuando existen tratamientos aprobados y utilizados en la práctica clínica con esa indicación, contraviene principios éticos fundamentales, pese a la implementación del diseño de cruce (crossover), porque, además de las fallas descritas con este aspecto, permitió a los pacientes en el grupo placebo recibir el tratamiento activo de forma tardía, tras la progresión de la enfermedad.

Por otra parte, en TNE de crecimiento lento, la supervivencia global puede no ser un criterio de valoración práctico, debido a que se requiere un tiempo prolongado para observar diferencias significativas.

Respecto al cambio de evaluación central a evaluación local, la preocupación del Dr. Prasad sobre el posible sesgo en la determinación de la progresión es válida, dado que los efectos adversos notables asociados a cabozantinib podrían haber comprometido el enmascaramiento de la asignación del tratamiento.

Aunque los autores del estudio señalaron que no se observó un deterioro clínicamente significativo en la calidad de vida, entre el 62 % y el 65 % de los pacientes tratados con cabozantinib experimentaron eventos adversos de grado 3 o superior.

No obstante, se informó que la revisión central independiente se empleó para la evaluación primaria de la supervivencia libre de progresión, mientras que las evaluaciones locales se utilizaron para análisis secundarios y para decisiones clínicas, incluyendo la controversial implementación del cruce de tratamiento (crossover), sin desconocer que pudo ser un intento por mitigar uno de los problemas del estudio.

Las críticas planteadas por el Dr. Prasad resaltan la necesidad de extremar el rigor metodológico de los ECA y asegurar que los diseños sean sólidos y minimicen posibles sesgos. También destacamos la necesidad de garantizar que los participantes no se vean privados de tratamientos efectivos y que se respeten los principios de la Declaración de Helsinki, comunicando claramente las justificaciones para las decisiones del diseño del estudio, como la elección del grupo control y los métodos de evaluación.

Salud y Fármacos coincide con la opinión de cierre del Dr. Prasad: ¨Tenemos la obligación de hacerlo mejor, se lo debemos a los pacientes y a los contribuyentes ¨… obligación que es de todos, médicos, investigadores, agencias reguladoras, integrantes de los comités de ética en investigación, familiares de pacientes y la sociedad civil en general, que contribuye y que debería permanecer activa y movilizarse en busca de mejores condiciones para los participantes de ECA, quienes ya tienen bastante con el azar de enfrentarse a una enfermedad maligna.

Estas consideraciones son fundamentales para mantener la confianza de la población en la investigación médica y para velar porque los recursos públicos se utilicen de manera eficiente para mejorar la salud y para que futuros ensayos clínicos continúen evaluando cuidadosamente factores que equilibren la necesidad de obtener datos clínicos robustos con la protección de los derechos y el mayor bienestar posible para los participantes.