Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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El ensayo QUANTUM-First [1] es un buen ejemplo de un ensayo clínico en el que se alteraron los criterios primarios de valoración, no una sino dos veces. Si se hubiera mantenido el criterio de valoración original, se habría considerado un ensayo negativo.
Este ensayo, se realizó entre el 27 de septiembre de 2016 y el 14 de agosto de 2019, se inscribieron 539 pacientes con diagnóstico reciente de Leucemia Mieloide Aguda con mutación FLT3, tipo Duplicación Interna en Tándem positivo (AML, FLT3-ITD, por su sigla en inglés) y se aleatorizaron para recibir quizartinib o placebo. El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de eventos (SLE), y la supervivencia global (SG) fue uno de los criterios de valoración secundarios. Esto quiere decir que los datos de SG solo se analizarían si la SLE era positiva.
El 7 de abril de 2020, al año de haber reclutado al último paciente, el criterio de valoración primario del estudio se modificó repentinamente a dos criterios de valoración primarios: SLE y SG.
Tras analizar estos cambios, la FDA indicó que la definición de SLE de la agencia era diferente y más estricta. Posteriormente, el 28 de octubre de 2020, el criterio de valoración primario se volvió a modificar, dejando a la SG como único criterio de valoración primario. Sorprendentemente, la SG se convirtió en el único criterio de valoración positivo del estudio.
Preguntas sin respuesta y aprobación regulatoria
La EMA, en su informe de evaluación [2] plantea inquietudes sobre las incertidumbres de este estudio, ya que:
“El criterio de valoración secundario clave, la SLE, según la definición de la FDA, no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de quizartinib y placebo (p = 0,24)”. Además, “La diferencia en la supervivencia global entre quizartinib y placebo no está respaldada por otros criterios secundarios; las tasas de remisión completa (RC), remisión completa con negatividad de enfermedad mínima residual (EMR) FLT3-ITD, y remisión completa compuesta (RCc) con negatividad de EMR FLT3-ITD, fueron similares entre los brazos de tratamiento”.
A primera vista, podría pensar: “¿Realmente importa? ¿No es la supervivencia global el objetivo final?”. Y tiene razón: la SG es, de hecho, el criterio de valoración de referencia. Pero estos otros criterios de valoración proporcionan información crucial sobre la actividad biológica del compuesto y su capacidad para controlar la enfermedad a un nivel molecular más profundo. Los resultados negativos en estos criterios de valoración secundarios generan dudas sobre cómo el fármaco realmente mejora la supervivencia, ya que no parece erradicar la enfermedad con mayor eficacia que el placebo.
Varias preguntas siguen sin respuesta*, pero tanto la FDA como la EMA autorizaron el quizartinib en 2023.
Los cambios en los criterios de valoración primarios son demasiado frecuentes.
El caso de quizartinib no es único. Un análisis transversal de 755 estudios oncológicos de fase 3 reveló que los criterios de valoración primarios se modificaron en el 19% de los ensayos tras el inicio del ensayo [3]. Menos de un tercio analizó dichos cambios en los artículos publicados. No sorprende que los cambios en los criterios de valoración primarios parecieran estar asociados de forma independiente con la positividad del ensayo.
Otro estudio de Richters et al. [4], que analizó 38 ensayos aleatorizados con inmunoterapia, reveló que el 63% de los ensayos modificaron al menos un aspecto de su criterio de valoración primario. En 6 de 38 ensayos, la evaluación de los protocolos se vio obstaculizada por que se habían editado las secciones relacionadas con los criterios primarios de valoración o por la falta de acceso a los protocolos originales.
Florez et al. [3] sugieren que las revistas deberían exigir la publicación de los protocolos y las enmiendas, así como la divulgación obligatoria de cualquier cambio en los criterios de valoración junto con los motivos de dichos cambios. Esto es importante para garantizar a todos los afectados (los participantes del ensayo, el público y los competidores que realizan un ensayo justo) que se mantiene la imparcialidad.
Para garantizar que los resultados sean científicamente válidos, los investigadores deberían ceñirse a un criterio de valoración primario validado.
Notas al pie:
Estas son preguntas importantes, especialmente considerando la limitada solidez estadística de la evidencia para la supervivencia global (p = 0,03). La EMA señala que «no se registraron todas las terapias posteriores (no protocolizadas) para todos los pacientes» y que «durante el seguimiento de la supervivencia global, además de recibir terapias ya aprobadas para la LMA (Nota: La midostaurina recibió la aprobación en EE UU siete meses después del inicio de QUANTUM-First y la UE la aprobó 12 meses después) y el trasplante de células madre hematopoyéticas, los pacientes del estudio también podrían haber participado en un ensayo clínico nuevo con otro fármaco en investigación y/o recibido tratamientos que podrían no estar disponibles para todos los pacientes en Europa».
Comentario de Salud y Fármacos: Modificar el desenlace o criterio de valoración primario después del inicio de un ensayo clínico (especialmente tras observar datos preliminares), puede introducir sesgo, inflar falsos positivos y/o comprometer la validez científica del estudio. Por eso es una práctica que suele considerarse “cuestionable en investigación” (QRP, por sus siglas en inglés).
Referencias