Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Antecedentes. En los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de oncología, los brazos control inactivos que utilizan placebo o los mejores cuidados de apoyo disponibles (BSC o best supportive care) se pueden utilizar para evaluar los riesgos y los beneficios de terapias novedosas. [Nota de SyF: El objetivo de los cuidados de apoyo es mejorar la calidad de vida de las personas con enfermedades graves, controlando los síntomas y debe involucrar a un equipo multidisciplinario].
Sin embargo, en el contexto avanzado o metastásico, un brazo control inactivo solo es ético cuando no existen opciones terapéuticas disponibles. Este estudio analiza la frecuencia de uso y los posibles efectos de las terapias que se aplican después de la progresión sobre los desenlaces en los ECA oncológicos que resultaron en la aprobación de la FDA y utilizaron controles inactivos en pacientes con enfermedad avanzada o metastásica.
Métodos. Identificamos todos los ECA oncológicos registrados en ClinicalTrials.gov que sustentaron las aprobaciones de la FDA entre 2009 y 2024, excluyendo los ensayos en fases de mantenimiento, consolidación o entornos perioperatorios. Incluimos los ECA que compararon agentes anticancerígenos frente a placebo o frente a los mejores cuidados de apoyo, en escenarios de enfermedad avanzada o metastásica que reportaron datos posteriores al protocolo para el brazo control (n = 18).
Realizamos un análisis descriptivo de las características del estudio, las terapias posteriores al protocolo, el cruce entre brazos y los desenlaces clínicos. Para las comparaciones utilizamos pruebas z de dos muestras y la prueba t de Welch. Además, aplicamos un modelo de regresión lineal simple para explorar la asociación entre las tasas de tratamiento posterior al protocolo y los resultados en las medidas de desenlace.
Resultados. Entre los ensayos que compararon medicamentos oncológicos frente a placebo o frente a los mejores cuidados, en el contexto de enfermedad avanzada o metastásica, la mediana de la tasa de pacientes que recibió tratamiento después de la progresión de la enfermedad fue superior en el grupo control que en el grupo experimental (46,9% vs. 29,4%; p < 0,001 [prueba z]). Cuando los ensayos permitieron el cruce de los pacientes del grupo control al grupo experimental después de la progresión del cáncer, la mediana de la tasa de personas en el grupo control que recibió tratamiento posterior al protocolo fue aún más alto: dos tercios frente a poco más del 40% en los estudios que no permitieron este cruce, también con una diferencia estadísticamente significativa (66,0% vs. 40,7%; p < 0,001 [prueba z]).
Observamos una correlación inversa entre la proporción de los controles que recibieron tratamiento subsecuente y el Hazard Ratio (HR): cuantos más pacientes del grupo control recibieron tratamientos adicionales, más pequeña fue la diferencia entre los grupos en términos de tiempo de supervivencia. Específicamente, por cada aumento del 10% en los controles que recibieron tratamiento posterior al protocolo, la ventaja de recibir el tratamiento experimental [mejora en la supervivencia], disminuyó en 0,07 unidades del HR (R² = 0,56; p < 0,001).
En los ensayos donde el desenlace principal era la supervivencia global (SG), solo un tercio de los pacientes recibieron algún tratamiento anticancerígeno adicional después de la progresión de su enfermedad, mientras que en los ensayos que usaron la supervivencia libre de progresión (SLP) como desenlace principal, dos tercios de los pacientes lo recibieron, con una diferencia amplia y estadísticamente significativa (32,1% vs. 67,2%; p = 0.0001 [prueba t de Welch]).
Conclusiones. Un número considerable, cercano a la mitad, de los pacientes en brazos control inactivos recibió terapias anticancerígenas subsecuentes, lo que sugiere que en varios casos podría haber sido más apropiado utilizar un brazo de control activo. Además, estas diferencias se asociaron con un mayor tamaño del efecto.
Al comparar los ensayos que en nuestro estudio utilizan la SLP versus la SG como desenlace principal, los pacientes en el grupo control que usan SLP tenían mas probabilidades de recibir terapia post protocolo. Consecuentemente, la interpretación de la SLP en estos ensayos es más susceptible de verse afectada por las diferencias en las terapias post protocolo.
Nuestros resultados apoyan la necesidad de mayor supervisión por parte de los reguladores y de los comités de ética para garantizar que los pacientes más vulnerables tengan acceso a una atención adecuada y de alta calidad.