Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Nada nuevo
No ha demostrado ser eficaz para las complicaciones cardiovasculares
Para los pacientes con hipercolesterolemia en quienes se considera que las estatinas no son suficientemente eficaces, añadir inclisirán (un fármaco que inhibe la síntesis de la enzima PCSK9) reduce la concentración de colesterol LDL en sangre, pero no ha demostrado ser eficaz para prevenir las complicaciones cardiovasculares de la hipercolesterolemia. Todavía se desconoce si su efecto hipolipemiante es superior al de los anticuerpos anti-PCSK9 alirocumab y evolocumab, ya que no se han ejecutado ensayos clínicos comparativos.
Los efectos adversos conocidos de los medicamentos que se dirigen contra PCSK9 incluyen reacciones en el lugar de la inyección, reacciones alérgicas y trastornos musculares. El inclisirán también puede elevar las transaminasas hepáticas.
La frecuencia con la que se aplican las inyecciones de inclisirán es más baja que la de los demás inhibidores de PCSK9, pero esta ventaja no parece ser suficiente para justificar que se exponga a los pacientes a las incertidumbres existentes por la falta de datos a largo plazo.
LEQVIO – inclisirán solución para inyección subcutánea
Novartis
Comparar antes de decidir
Cuando usar un hipolipemiante para prevenir los eventos cardiovasculares en adultos con hipercolesterolemia se considera beneficioso, el medicamento de elección es una estatina, como la pravastatina o la simvastatina [1, 2].
El alirocumab y el evolocumab son anticuerpos monoclonales que se dirigen contra una enzima que se llama PCSK9, que degrada los receptores hepáticos de LDL [1,2]. Estos anticuerpos hacen que el número de estos receptores aumente y, por tanto, aumentan la captación hepática del colesterol LDL y reducen el nivel de colesterol LDL en sangre. En la Unión Europea, están autorizados para tratar ciertos tipos de hipercolesterolemia, cuando se considera que las estatinas y la ezetimiba (un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol) no son suficientemente eficaces o cuando no se pueden usar estatinas, por ejemplo, debido a sus efectos adversos [1, 2].
No se ha demostrado que el alirocumab y el evolocumab prevengan los eventos cardiovasculares en los pacientes que nunca los han padecido (es decir, para la prevención cardiovascular “primaria”), y su eficacia preventiva para los pacientes que ya han padecido tales eventos (es decir, para la prevención cardiovascular “secundaria”) parece ser débil. No se ha demostrado que alarguen la supervivencia ni que reduzcan la mortalidad cardiovascular [3, 4].
¿Qué hay de nuevo?
El inclisirán es un ARN “de interferencia pequeño”, diseñado para unirse a las moléculas de ARN que codifican a PCSK9, para inhibir la síntesis de esta enzima [5-7]. Al igual que los anticuerpos anti-PCSK9, se afirma que el inclisirán reduce los niveles de colesterol LDL en sangre aumentando el número de receptores hepáticos de LDL [5-7].
En la Unión Europea, se ha autorizado al inclisirán para la prevención cardiovascular primaria o secundaria, para pacientes con hipercolesterolemia en quienes se considera que las estatinas no son suficientemente eficaces o no se pueden usar. En estos casos, ¿reduce el inclisirán la incidencia o la gravedad de las complicaciones cardiovasculares graves de la hipercolesterolemia? ¿Representa un avance terapéutico respecto al alirocumab o el evolocumab? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
Reduce los niveles de colesterol LDL en sangre, pero no ha demostrado tener un efecto en las complicaciones cardiovasculares. El inclisirán no se ha evaluado en ensayos clínicos comparativos versus un anticuerpo anti-PCSK9, ni en ensayos clínicos diseñados para evaluar su efecto sobre las complicaciones cardiovasculares o la supervivencia [6].
Dos ensayos clínicos aleatorizados, de doble ciego y controlados con placebo del inclisirán añadido al tratamiento hipolipemiante previo de los pacientes (que en más del 90% de los casos incluía una estatina) incluyeron a 1.561 y 1.617 adultos, respectivamente, con enfermedades cardiovasculares confirmadas o con un riesgo mayor de padecer eventos cardiovasculares (por ejemplo, por la diabetes) [5, 6]. Se consideró que sus niveles de colesterol LDL en sangre eran demasiado altos. Ya estaban recibiendo una estatina en la dosis máxima tolerada o habían padecido efectos adversos inaceptables con las estatinas.
Los resultados de estos dos ensayos clínicos fueron similares: tras 18 meses de tratamiento, la reducción media de la concentración de colesterol LDL en sangre (criterio principal de valoración) fue de aproximadamente un 50% en los grupos inclisirán, mientras que la concentración permaneció estable en los grupos placebo [5,6].
En un ensayo clínico, la mortalidad cardiovascular, que se reportó como un evento adverso, fue del 1% en el grupo inclisirán, versus el 0,6% en el grupo placebo. En el otro ensayo clínico, fue de aproximadamente un 1% en ambos grupos [6].
Otro ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo del inclisirán añadido al tratamiento hipolipemiante previo de los pacientes (que en el 90% de los casos incluía una estatina) incluyó a 482 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, cuyos niveles de colesterol LDL en sangre se consideraron demasiado altos a pesar de recibir tratamiento con un hipolipemiante en la dosis máxima tolerada [6]. El 27% de los pacientes ya habían padecido un evento cardiovascular. Tras 18 meses de tratamiento, los niveles de colesterol LDL en sangre se habían reducido en un 41% en el grupo inclisirán, pero habían aumentado un 8% en el grupo placebo (diferencia estadísticamente significativa) [6].
Reacciones en el lugar de la inyección, trastornos hepáticos, trastornos musculares y reacciones alérgicas. Se puede esperar que el perfil de efectos adversos del inclisirán se traslape con el de los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9, que incluye en particular el dolor musculoesquelético [7]. Los efectos adversos que comparten todos los ARN de interferencia pequeños son reacciones en el lugar de la inyección, reacciones de hipersensibilidad y trastornos hepáticos [8].
Durante los ensayos clínicos comparativos descritos arriba, se reportaron reacciones en el lugar de la inyección (dolor y eritema) en el 8% de los pacientes en los grupos inclisirán (con una duración media de seis días) versus el 2% en los grupos placebo [5,9]. Algunas de estas reacciones provocaron que se interrumpiera el tratamiento. Se reportó un aumento de la transaminasa hepática en aproximadamente un 18% de los pacientes en los grupos inclisirán, versus aproximadamente un 12% en los grupos placebo [5].
Los datos obtenidos desde que el inclisirán se empezó a comercializar en América del Norte han revelado casos de mialgia, artralgia y dolor en las extremidades, y reacciones alérgicas que incluyeron angioedema [6,9,10].
Riesgo bajo de interacciones farmacocinéticas. El inclisirán es metabolizado principalmente por las nucleasas que lo transforman en nucleótidos inactivos [9]. No induce ni inhibe a las enzimas o a los transportadores que suelen participar en el metabolismo o la eliminación de fármacos [5,9]. El riesgo de interacciones farmacocinéticas parece bajo.
Como precaución, es mejor evitarlo durante el embarazo. No se detectó toxicidad embriofetal en los estudios del inclisirán en ratas y conejos hembras [5,9]. En los ensayos clínicos, tres mujeres quedaron embarazadas mientras recibían inclisirán: el número es demasiado bajo para evaluar los posibles riesgos de este medicamento durante el embarazo [9]. Por lo tanto, parece prudente evitar el inclisirán durante el embarazo y en mujeres que pudieran quedar embarazadas.
Inyecciones menos frecuentes que con los anticuerpos monoclonales. Tras las primeras dos inyecciones subcutáneas, administradas con tres meses de diferencia, el inclisirán se inyecta cada seis meses. Los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 se administran mediante inyecciones subcutáneas cada dos a cuatro semanas [1,2,11].
En la práctica
A mediados de 2025, cuando se decide usar un inhibidor de PCSK9 para prevenir los eventos cardiovasculares, a pesar de su eficacia incierta, no existen razones para elegir al inclisirán sobre el alirocumab o el evolocumab, que se han usado durante más tiempo.
Revisión de la literatura hasta el 3 de enero de 2025
En respuesta a nuestra solicitud de información, Novartis Pharma no nos proveyó documentación sobre su producto.
Opinión de los editores de Prescrire
Visión estrecha
Cuando un paciente empieza un tratamiento hipolipemiante, por lo general se espera que dure años: el objetivo es reducir el riesgo de muerte prematura y de eventos cardiovasculares a largo plazo. Por lo tanto, un ensayo clínico ejecutado durante un período muy corto no puede evaluar el efecto de un hipolipemiante en los resultados clínicos relevantes, a menos que los pacientes incluidos tengan un riesgo particularmente alto de padecer eventos cardiovasculares.
Los ensayos clínicos que evaluaron al inclisirán (Leqvio) dieron seguimiento a los pacientes con hipercolesterolemia durante 18 meses. Un período de seguimiento de 18 meses es ciertamente suficiente para analizar los efectos de este nuevo medicamento sobre los niveles de colesterol LDL en sangre y para detectar algunos efectos adversos. Sin embargo, es demasiado corto para determinar la posible eficacia del inclisirán para alargar la supervivencia o prevenir los eventos cardiovasculares, o para detectar los efectos adversos que pueden aparecer tras años de exposición. Los principales ensayos clínicos que mostraron una reducción de la mortalidad con la simvastatina o la pravastatina, los hipolipemiantes de referencia, tuvieron una duración de al menos cinco años.
La duración de un ensayo clínico es uno de los parámetros importantes que se deben tomar en cuenta al analizar sus resultados. Se debe adecuar a la evolución natural del trastorno que el medicamento debe tratar, o al tiempo de aparición del trastorno que debe prevenir, y también a la duración previsible del tratamiento farmacológico. Los ensayos clínicos que no cumplen estos requisitos dejan a los profesionales de la salud sin la información necesaria para elegir los mejores tratamientos que puedan beneficiar a los pacientes.