Reações Adversas

• levetiracetam é um medicamento antiepiléptico para o qual não foi relatado nenhum sinal de segurança específico após a exposição como monoterapia durante o primeiro trimestre da gravidez. O que se sabe sobre o risco de transtornos do desenvolvimento neuropsiquiátrico?
• Foi realizado um estudo de coorte usando registros de saúde de vários países nórdicos, que incluiu cerca de 1.000 crianças expostas in utero ao levetiracetam como monoterapia e acompanhadas por cerca de 5 anos. As crianças expostas in utero ao levetiracetam pareciam ter um risco estatisticamente significativo, aproximadamente duas vezes maior de desenvolver transtornos de ansiedade e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade do que os filhos de mães epilépticas não tratadas.
• Outra análise dos mesmos dados, realizada pela mesma equipe, não demonstrou nenhuma associação estatisticamente significativa entre a exposição intrauterina ao levetiracetam e outros transtornos do neurodesenvolvimento: transtornos do espectro do autista, deficiências intelectuais e transtornos de movimentos estereotipados.
• Na prática, até meados de 2024, nenhum medicamento antiepiléptico é conhecido como isento de riscos para o feto. É importante informar as mulheres e os casais sobre os riscos conhecidos ou previsíveis e as incertezas, para que eles possam participar das decisões sobre o tratamento antiepiléptico antes de planejar uma gravidez, adiar ou abandonar esses planos.

A lamotrigina é o medicamento antiepiléptico mais bem avaliado para uso em mulheres grávidas com epilepsia, sem teratogenicidade identificada e com menor risco de transtornos do desenvolvimento do que os outros antiepilépticos estudados [1,2]. Outra opção de tratamento é o levetiracetam, um antiepiléptico autorizado para uso em adultos e crianças com mais de 1 mês de idade, mas que foi menos estudado em mulheres grávidas. Os dados disponíveis sobre o levetiracetam provêm principalmente de cinco estudos de coorte, incluindo um total de cerca de 900 mulheres grávidas expostas ao levetiracetam como monoterapia durante o primeiro trimestre da gravidez. Esses estudos não revelaram nenhum sinal de segurança específico [1,3-9]. O que se sabe sobre o risco de transtornos do desenvolvimento neuropsiquiátrico?

Em meados de 2024, os resumos das características do produto (RCPs) europeus e as informações de prescrição dos EUA para produtos contendo levetiracetam não mencionam o risco de transtornos do desenvolvimento após a exposição intrauterina [3,10]. O Centro de Referência Francês para Teratogênicos (CRAT) afirma, em sua atualização de julho de 2022, que “os dados disponíveis não mostraram nenhuma consequência específica de neurodesenvolvimento em mais de 1.700 crianças expostas in utero ao levetiracetam, com idade média de 3,5 a 8 anos, dependendo do estudo” (tradução nossa) [11].

Em meados de 2024, novos dados foram publicados sobre as consequências de longo prazo da exposição intrauterina ao levetiracetam [1 ,12-15]. A seguir estão os principais achados.

Dois estudos usando registros de saúde nórdicos. Esses dados foram fornecidos por dois estudos de coorte, baseados em registros de saúde nórdicos (da Dinamarca, Finlândia, Islândia, Noruega e Suécia), que avaliaram a associação entre o uso de medicamentos antiepilépticos por mulheres grávidas e a incidência de vários transtornos psiquiátricos em seus filhos (nascidos entre 1996 e 2017) durante a infância e a adolescência [14,15].

Ansiedade e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. Em um desses estudos, 16.458 crianças expostas no útero a pelo menos um medicamento antiepiléptico (estágio da gravidez não especificado) foram comparadas a 22.203 crianças nascidas de mães epilépticas que não receberam esse tratamento. Cerca de 1.000 crianças foram expostas no útero ao levetiracetam como monoterapia e foram acompanhadas por um período limitado, em média 4,4 anos [14].

Após o ajuste para vários fatores de confusão maternos (em particular, nível de educação, quaisquer transtornos psiquiátricos e uso de antidepressivos), houve um aumento estatisticamente significativo do risco de transtornos de ansiedade em crianças expostas in utero ao levetiracetam em comparação com crianças não expostas: razão de risco ajustada (adjusted hazard ratio, aHR) 2,2; intervalo de confiança de 95% (95CI) 1,3-3,7. Foi encontrado um aumento semelhante no risco de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (aHR 1,8; estatisticamente significativo) [14].

Outros transtornos do desenvolvimento? A mesma equipe já havia realizado outro estudo de coorte, com base nos mesmos registros de saúde e abrangendo o mesmo período [15]. Esse estudo avaliou a associação entre a exposição intrauterina a medicamentos antiepilépticos e a incidência de transtornos do desenvolvimento neurológico na infância, comparando crianças expostas e não expostas acompanhadas até uma idade média de 8 anos. Os principais transtornos estudados foram os transtornos do espectro autista, as deficiências intelectuais e os transtornos de movimentos estereotipados. As crianças tinham entre 6,1 e 7,9 anos de idade no momento do diagnóstico.

A exposição à monoterapia com levetiracetam não pareceu estar associada a um risco aumentado dos transtornos do neurodesenvolvimento estudados. Por outro lado, a combinação de levetiracetam + carbamazepina foi associada a um risco maior de transtornos do desenvolvimento (aHR 3,5; 95CI 1,5-8,2), semelhante ao observado com a monoterapia com ácido valproico [15].

A exposição intrauterina ao levetiracetam expõe as crianças a um risco de longo prazo de certos transtornos neuropsiquiátricos: um aumento de aproximadamente 2 vezes no risco de transtornos de ansiedade e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. Há incerteza em relação a outros transtornos do desenvolvimento. Até meados de 2024, nenhum medicamento antiepiléptico é considerado isento de riscos para o feto. É importante informar as mulheres e os casais sobre os riscos conhecidos ou previsíveis e as incertezas, para que eles possam participar das decisões sobre o tratamento antiepiléptico antes de planejar uma gravidez, adiar ou abandonar esses planos.