Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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Demasiado riesgoso
No es aceptable
Se realizaron tres ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo de 12 o 24 semanas en los que participaron un total de aproximadamente 1.500 mujeres que habían estado padeciendo un promedio de aproximadamente 11 sofocos relacionados con la menopausia cada 24 horas. El fezolinetant previno, en promedio, alrededor de dos a tres sofocos cada 24 horas en comparación con un placebo. Los efectos adversos del fezolinetant incluyen hepatotoxicidad, trastornos gastrointestinales, trastornos neuropsiquiátricos y dolor en diferentes zonas.
Al igual que con cualquier principio activo nuevo, aún no se sabe mucho sobre sus efectos adversos. Sin embargo, se debe tener en cuenta que se ha observado una mayor incidencia de cáncer con el fezolinetant. En resumen, no hay justificación para exponer a las mujeres a los riesgos desproporcionados del fezolinetant, sobre todo porque su eficacia suele ser modesta.
Para las mujeres posmenopáusicas que padecen sofocos muy molestos, es más prudente elegir un tratamiento hormonal para la menopausia durante el tiempo más corto posible o utilizar medidas no farmacológicas, especialmente cuando el tratamiento hormonal no es adecuado.
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Comparar antes de decidir
De cada cinco mujeres, aproximadamente entre dos y cuatro experimentan sofocos (también llamados síntomas vasomotores) durante la transición menopáusica (es decir, el período antes del último período menstrual) y la etapa posmenopáusica temprana. Para las mujeres que padecen sofocos muy molestos relacionados con la menopausia, el tratamiento hormonal para la menopausia puede ser una opción, en la dosis eficaz más baja y con la duración más corta posible.
Los eventos adversos de este tratamiento incluyen una mayor incidencia de eventos cardiovasculares y de cáncer de mama. No se debe usar en mujeres con mayor riesgo de desarrollar tumores dependientes de estrógenos (incluido el cáncer de mama o de endometrio) o de eventos tromboembólicos venosos o arteriales. Aproximadamente un 10% de las mujeres padecen síntomas menopáusicos después de suspender el tratamiento hormonal para la menopausia [1, 2].
¿Qué hay de nuevo?
Un antagonista del receptor NK3
El fezolinetant evita que la neuroquinina B se una al receptor de neuroquinina 3 (NK3), que participa en la actividad de las neuronas del centro termorregulador del hipotálamo. Los estrógenos inhiben estas neuronas y la neuroquinina B las estimula. La menopausia se asocia a una disminución de la producción de estrógenos por los ovarios, lo que altera este equilibrio e interfiere con la termorregulación. Se afirma que el fezolinetant restablece este equilibrio bloqueando los receptores NK3 [3].
La Unión Europea autorizó el fezolinetant para tratar los síntomas vasomotores de moderados a graves asociados a la menopausia [3].
Para este problema, ¿qué tan eficaz es el fezolinetant contra los sofocos en comparación con el tratamiento hormonal para la menopausia? ¿Es eficaz en las mujeres que no pueden recibir el tratamiento hormonal? Cuando se interrumpe el tratamiento con fezolinetant, ¿reaparecen los síntomas? ¿Y cuáles son sus efectos adversos?
¿Es eficaz? Tres ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo
No se han hecho ensayos clínicos comparando al fezolinetant con el tratamiento hormonal para la menopausia. Su evaluación se basa en tres ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, en los que participaron mujeres posmenopáusicas de 40 a 65 años.
Dos ensayos clínicos con protocolos similares (“Skylight 1” y “Skylight 2”) incluyeron a un total de 1.022 mujeres que podrían haber recibido un tratamiento hormonal para la menopausia. Otro ensayo clínico (“Daylight”) incluyó a 452 mujeres que no podían o no querían recibir dicho tratamiento. En estos ensayos clínicos, el tratamiento se administró con doble enmascaramiento durante un máximo de 24 semanas [3-7].
En el momento de su inclusión, las mujeres refirieron padecer, en promedio, alrededor de 11 sofocos de moderados a graves cada 24 horas [3, 7].
Aproximadamente de dos a tres sofocos menos por día que con un placebo. En los ensayos clínicos Skylight 1 y Skylight 2, alrededor de un 20% de las mujeres ya habían recibido un tratamiento hormonal para los sofocos relacionados con la menopausia. Se las aleatorizó para recibir 30 mg de fezolinetant, 45 mg de fezolinetant (la dosis autorizada) o un placebo por día [3]. Este artículo solo informa los resultados de los grupos que recibieron 45 mg de fezolinetant o un placebo.
En ambos ensayos clínicos, después de 12 semanas de tratamiento, la disminución media del número de sofocos cada 24 horas (el criterio principal de valoración) fue de seis a siete en los grupos que recibieron fezolinetant, frente a cuatro a cinco en los grupos placebo, es decir, de dos a tres sofocos menos cada 24 horas con fezolinetant que con un placebo (diferencia estadísticamente significativa). En el protocolo, el umbral que definió la trascendencia clínica fue dos sofocos menos cada 24 horas que los experimentados por las que recibieron un placebo. En un ensayo clínico, el número de sofocos por día se redujo al menos a la mitad en el 57% de las mujeres en el grupo fezolinetant frente al 30% en el grupo placebo, y en el 60% frente al 43% en el otro ensayo clínico (diferencias estadísticamente significativas) [3, 4].
En el ensayo clínico Daylight, el tratamiento hormonal para la menopausia se consideró inadecuado porque la paciente: lo rechazó después de hablar con el médico sobre su balance riesgo-beneficio (37% de las mujeres); tenía una afección concurrente que aumentaba el riesgo de efectos adversos, como diabetes (37%); ya había suspendido el tratamiento hormonal para la menopausia, por ejemplo, debido a la falta de eficacia o a efectos adversos intolerables (15%); o tenía una afección que impedía el uso de un tratamiento hormonal para la menopausia, como antecedentes de cáncer de mama (11%). Se las aleatorizó para recibir 45 mg de fezolinetant o un placebo por día durante 24 semanas. En relación con los sofocos, los resultados de este ensayo clínico fueron similares a los de los ensayos clínicos Skylight 1 y Skylight 2 [7].
Síntomas menos molestos, según las pacientes. Al responder a la pregunta “En comparación con el comienzo de este estudio, ¿cómo calificaría sus sofocos ahora?”, en los ensayos Skylight 1 y Skylight 2 alrededor de un 48% de las mujeres en los grupos fezolinetant respondieron “mucho mejor” después de 12 semanas, frente al 24% en los grupos placebo; ocurrió lo mismo con el 62% frente al 40% de las mujeres después de 24 semanas en el ensayo clínico Daylight (p<0,001) [4, 7].
Las mujeres de los tres ensayos clínicos puntuaron la calidad y la duración del sueño. El fezolinetant tuvo efectos beneficiosos en estas puntuaciones en dos de los ensayos clínicos [3, 4, 7].
¿Cuáles son sus daños?
Señales de seguridad preocupantes, entre ellas hepatotoxicidad y posiblemente cánceres
Como ocurre con cualquier principio activo nuevo, aún no se sabe mucho sobre los efectos adversos del fezolinetant. Dado que atraviesa la barrera hematoencefálica, cabe esperar que provoque efectos neuropsiquiátricos; en estudios con animales se han notificado convulsiones, y también hemorragias y anemia. Durante el desarrollo clínico del fármaco se observó una elevación de las enzimas hepáticas, especialmente en los estudios de búsqueda de dosis [3, 4].
Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo (“Skylight 4”) incluyó a 1.831 mujeres con sofocos relacionados con la menopausia. Se las aleatorizó para que recibieran diariamente 30 mg de fezolinetant, 45 mg de fezolinetant o un placebo durante 52 semanas. El objetivo principal de este ensayo clínico fue evaluar los efectos adversos del fezolinetant, pero no evaluó su eficacia. Según el número de pacientes incluidas y la duración, este es el ensayo clínico que proporcionó los datos más relevantes para evaluar los efectos adversos del fezolinetant. Los ensayos clínicos Skylight 1, Skylight 2 y Daylight proporcionan datos adicionales [3, 4, 7].
En el ensayo clínico Skylight 4, se notificaron eventos adversos graves en el 3,8% de las mujeres del grupo fezolinetant, frente al 2,3% en el grupo placebo [3].
Hepatotoxicidad.
Ciertos trastornos hepáticos se notificaron con mayor frecuencia en los grupos fezolinetant: elevaciones de la alanina transaminasa (ALT) hasta al menos tres veces el límite superior de lo normal en el ensayo clínico Skylight 4 (en el 1,9% de las mujeres tratadas, frente al 0,9% en el grupo placebo); y pruebas funcionales hepáticas anormales en el ensayo clínico Skylight 4 (5,3% frente a 4,9%), en el ensayo clínico Daylight (4,4% frente a 2,7%), y en los ensayos clínicos Skylight 1 y Skylight 2 (2,9% frente a 1,5%) [3, 7].
Una mujer que recibió 30 mg de fezolinetant presentó un aumento de los niveles de transaminasas hepáticas hasta más de 10 a 20 veces los límites superiores considerados normales —para los investigadores, se relacionó con el fármaco—. No hubo casos similares en los grupos placebo [3, 4].
Las mujeres con antecedentes de trastornos hepáticos fueron excluidas de los ensayos clínicos descritos anteriormente [3, 8].
Desde que se empezó a comercializar, se han notificado casos de lesión hepática grave con ictericia inducida por el fezolinetant [9, 10].
Trastornos gastrointestinales, dolor en diferentes zonas.
En el ensayo clínico Skylight 4, los eventos adversos notificados con mayor frecuencia en los grupos fezolinetant que en los grupos placebo incluyeron diarrea (3,9% frente a 2,6%), dorsalgia (3% frente a 2,1%) y dolor abdominal (2,1% frente a 0,8%). En el ensayo clínico Daylight, se notificó fatiga (5,8% frente a 0,4%), náuseas (2,7% frente a 1,8%) y dolor orofaríngeo (2,2% frente a 0,9%) con mayor frecuencia en el grupo que recibió fezolinetant [3, 7].
Trastornos neuropsiquiátricos.
Los trastornos neuropsiquiátricos notificados incluyen: insomnio (en el ensayo clínico Skylight 4, en el 3,9% de las mujeres en el grupo fezolinetant frente al 1,8% en el grupo placebo; y en el ensayo clínico Daylight, en el 2,7% frente al 0,4%); ansiedad (2,7% frente al 0,9% en el ensayo clínico Daylight); y mareos (1,2% frente al 0,6% en los ensayos clínicos Skylight 1 y Skylight 2) [3,4,7]. En los ensayos clínicos y, según los datos de los estudios con animales, interrumpir el fezolinetant no pareció provocar síntomas de abstinencia.
¿Aumento del riesgo de cáncer?
En los ensayos clínicos Skylight 1, Skylight 2 y Skylight 4, se notificaron más cánceres tras un año de tratamiento con fezolinetant que con un placebo (17 casos frente a 1 caso). Casi un tercio de los casos fueron cánceres de piel, mientras que los demás incluían adenocarcinoma de endometrio (tres casos), cáncer de mama (dos casos) y cáncer de colon (dos casos) [4].
Un análisis de los datos de los tres ensayos clínicos Skylight, realizado por un equipo independiente, mostró un riesgo de cáncer entre cuatro y cinco veces mayor con 45 mg de fezolinetant que con un placebo: odds ratio (OR) 4,55 (intervalo de confianza [IC95] del 95%: 1,70-12,15; p=0,003) [11].
En los informes de evaluación europeos y estadounidenses que se hicieron públicos, los revisores consideraron que la mayor incidencia de cáncer observada en los ensayos clínicos con el fezolinetant era un descubrimiento casual, basándose principalmente en que no existía correlación entre el mecanismo de acción conocido del fármaco y la aparición del cáncer, y en que no se habían detectado efectos genotóxicos o carcinogénicos en los estudios [3, 4]. Sin embargo, en vista de los datos descritos anteriormente, es prudente tener en cuenta este riesgo, sobre todo en el tratamiento a largo plazo.
¿Interacciones farmacológicas? Interacciones farmacocinéticas
El fezolinetant es metabolizado principalmente por la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 y, en menor medida, por CYP2C9 y CYP2C19. Por lo tanto, cabe esperar que ocurran interacciones farmacocinéticas si se utiliza fezolinetant con inhibidores o inductores de esas isoenzimas [3,12]. Por ejemplo, el uso concomitante de fezolinetant con inhibidores de CYP1A2, como los estrógenos o el antidepresivo fluvoxamina, podría provocar una sobredosis de fezolinetant y aumentar la incidencia de efectos adversos o su gravedad [3, 12].
¿Y si la paciente está embarazada?
Anticoncepción durante la transición menopáusica
En estudios con animales, se demostró que dosis de fezolinetant muy superiores a las utilizadas para tratar a humanos conllevan toxicidad embriofetal, incluyendo la muerte fetal y la reducción del peso fetal [3, 9, 12].
No se dispone de datos provenientes de mujeres embarazadas tratadas con fezolinetant, aunque es posible que queden embarazadas durante la transición menopáusica. Por lo tanto, las mujeres tratadas con fezolinetant durante este periodo deben utilizar anticonceptivos no hormonales, tal como se recomienda en el resumen europeo de características del producto (RCP) [3, 12].
Evaluación en otros sitios
Los siguientes fragmentos proceden de las conclusiones a las que han llegado otros equipos que trabajan con independencia de la industria farmacéutica.
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Alemania). “En mujeres con síntomas vasomotores de gravedad similar, las que fueron tratadas con fezolinetant tuvieron una media de dos episodios menos al día que las tratadas con un placebo. Esta diferencia parece clínicamente insignificante. Sería necesario hacer un estudio de al menos un año para evaluar la eficacia a largo plazo. El riesgo de lesión hepática grave y de neoplasias no se puede evaluar con exactitud en este momento porque los estudios excluyeron a subgrupos importantes, en particular, a las mujeres con antecedentes de tumores dependientes de estrógenos. Se requieren estudios de al menos un año de duración con una selección menos restrictiva de pacientes” [13].
Arznei-Telegramm (Alemania). “El fezolinetant solo se debe utilizar en el marco de ensayos clínicos aleatorizados” [14].
Ge-Bu (Países Bajos). “El fezolinetant puede ser una alternativa a la terapia hormonal sustitutiva (THS) para tratar los sofocos de moderados a graves en las mujeres menopáusicas que no deben recibir tratamiento con THS. Aunque se demostró una disminución clínicamente relevante de la frecuencia de los sofocos, no ocurrió lo mismo con su gravedad. No se han realizado investigaciones que comparen directamente al fezolinetant con la THS (…). El fezolinetant se tolera bien, pero se debe controlar la elevación de los valores de la química hepática antes del tratamiento y durante la fase inicial. Además, aún no se ha dilucidado el posible riesgo de neoplasias” [15].
Pharma-Kritik (Suiza). “Los estudios realizados en un número relativamente pequeño de mujeres han demostrado que el fezolinetant tiene una eficacia débil frente a los síntomas vasomotores. No se dispone de datos publicados sobre el uso de fezolinetant durante más de un año. El balance riesgo-beneficio del fezolinetant es incierto” [16].
Worst Pills, Best Pills News (EE UU). “Con base en los beneficios limitados y en los problemas de seguridad asociados al fezolinetant, el Grupo de Investigación de Salud de Public Citizen lo ha designado como un fármaco que ‘No se debe usar’” [17].
En la práctica, demasiadas señales de seguridad preocupantes.
Tres ensayos clínicos en mujeres posmenopáusicas con sofocos molestos han mostrado una modesta reducción media de los síntomas tras 12 o 24 semanas de tratamiento con fezolinetant en comparación con un placebo, con entre dos y tres sofocos menos cada 24 horas en pacientes que, al inicio del estudio, padecían una media de unos 11 cada 24 horas. A pesar del corto seguimiento, los efectos adversos del fezolinetant ya son preocupantes, e incluyen hepatotoxicidad, trastornos gastrointestinales, trastornos neuropsiquiátricos, dolor en diferentes zonas y, posiblemente, un mayor riesgo de cáncer a largo plazo.
En la práctica, no hay justificación para exponer a las mujeres a los efectos adversos posiblemente graves del fezolinetant, sobre todo porque su eficacia suele ser modesta. Cuando los sofocos son muy molestos, es prudente seguir utilizando el tratamiento hormonal para la menopausia, durante el tiempo más corto posible, o adoptar medidas no farmacológicas, en particular cuando el tratamiento hormonal no es adecuado.
Revisión producida de manera colectiva por el equipo editorial: sin conflictos de intereses
Búsqueda bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en un monitoreo prospectivo continuo de los contenidos de las principales publicaciones internacionales y de los boletines que también son miembros de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos (ISDB), realizado en la biblioteca de Prescrire, y en la consulta sistemática de los sitios en línea de la EMA y de la FDA de EE UU, hasta el 21 de julio de 2025.
También investigamos en las bases de datos Embase (1980-semana 28 de 2025), Medline (1950-15 de julio de 2025), la Biblioteca Cochrane (CDSR 2025 número 7 y Central 2025 número 6) y Reprotox, y consultamos el sitio en línea del NICE y los sitios de los registros de ensayos clínicos el 16 de julio de 2025. Esta revisión se preparó utilizando la metodología habitual de Prescrire, que incluye la verificación de la selección de los documentos y su análisis, la revisión externa y múltiples controles de calidad.
En respuesta a nuestra solicitud de información, Astellas Pharma nos proveyó información administrativa, documentos publicados y artículos relacionados con el empaquetado.
Referencias