Ensaios Clínicos e Ética

Um estudo recente [1] procurou determinar com que frequência e sob qual justificativa a FDA aprova medicamentos cujos estudos clínicos essenciais não conseguiram demonstrar eficácia, como foi o caso da aprovação do aducanumab para a doença de Alzheimer.

Os pesquisadores usaram os pedidos de novos medicamentos aprovados pela FDA entre 2018 e 2021 e, a partir deles, identificaram os estudos principais, os critérios primários e se os estudos clínicos atingiram os objetivos propostos. Em seguida, identificaram os medicamentos que não atenderam a pelo menos um dos critérios pré-especificados e obtiveram informações sobre as características do medicamento, o estudo principal e os critérios. Em seguida, analisaram como a FDA justificou a aprovação desse produto no pacote de aprovação, se foi necessário ou solicitado um estudo pós-comercialização e se o estudo pós-comercialização incluiu o critério primário que não havia sido atingido no primeiro estudo.

Entre 2018 e 2021, a FDA aprovou 210 novos medicamentos, incluindo 21 (10,0%) que não atingiram níveis pré-estabelecidos de eficácia para um ou mais dos critérios primários usados nos estudos principais. Esses medicamentos foram aprovados para 21 indicações clínicas exclusivas. Desses medicamentos, 11 (52,4%) eram os primeiros da classe, 10 (47,6%) receberam a designação de órfãos e 13 (61,9%) receberam revisão acelerada. Antes da aprovação, um comitê consultivo foi convocado para 3 (14,3%) dos medicamentos.

No total, essas 21 aprovações foram apoiadas por 56 estudos principais, mas para 5 (23,8%) deles apenas um único estudo principal estava disponível. Esses 56 estudos incluíram 74 critérios de eficácia dos quais 27 (36,5%) não foram atendidos; entre essas 27 variáveis, 13 (48,1%) eram resultados clínicos, 7 (25,9%) eram marcadores substitutos, 4 (14,8%) eram escalas clínicas e 3 (11,1%) eram variáveis combinadas. Quatro aprovações de medicamentos – naxitamab-gqgk para neuroblastoma refratário ou recorrente de alto risco, bromidrato de tazemetostat para sarcoma epitelióide, cloridrato de migalastat para adultos com doença de Fabry e asparaginase de erwinia chrysanthemi (recombinante) para leucemia linfoblástica aguda e linfoma linfoblástico – foram baseados em um único estudo pivotal com resultados nulos para todos os critérios primários incluídos em estudos pivotais.

A justificativa mais frequente dada pela FDA para a aprovação dos 21 medicamentos foi o sucesso em pelo menos um outro estudo principal (n=13; 61,9%), resultados positivos em critérios secundários ou exploratórios no estudo principal (n=10; 47,6%) e uma análise post hoc favorável (n=7; 33,3%). Para 7 (33,3%) dos medicamentos, a FDA exigiu ou solicitou estudos pós-comercialização que abordassem o critério primário que não havia sido atingido.

Os pesquisadores não puderam analisar os pedidos de novos medicamentos retirados ou rejeitados, pois essas informações não são públicas, e concluíram que uma maior transparência na tomada de decisões da FDA poderia aumentar a confiança em novos medicamentos de médicos, pacientes e pagadores, além de melhorar seu uso clínico.