Ensayos Clínicos y Ética

Resumen
Importancia: Las guías éticas establecen que las poblaciones que participan en ensayos clínicos deben beneficiarse de las intervenciones que dichos estudios generan. Sin embargo, investigaciones exploratorias indican que numerosos países de bajos y medianos ingresos (PIBM) que participan en los ensayos que se presentan a la FDA para que apruebe la comercialización de los medicamentos no tienen acceso oportuno a los medicamentos testados, generando preocupaciones por la posible explotación.

Objetivos: Determinar si los medicamentos obtienen el permiso de comercialización (son accesibles físicamente) en los países donde se realizaron ensayos que respaldaron su aprobación por la FDA, así como determinar el momento en que dicha autorización se produce. Analizar además las tendencias a lo largo del tiempo, según el nivel de ingresos del país y la región geográfica.

Diseño y entorno: Este estudio transversal retrospectivo abarcó los ensayos clínicos de Fase 2 y Fase 3 que sustentaron la aprobación de medicamentos nuevos por parte de la FDA entre 2015 y 2018. El análisis utilizó la información procedente de la base de datos Drugs@FDA, del registro ClinicalTrials.gov y de los sitios web oficiales de agencias reguladoras nacionales. El equipo investigador realizó el análisis de datos entre noviembre de 2022 y enero de 2025.

Principales resultados y mediciones: El estudio calculó la proporción de medicamentos que obtuvieron la autorización de comercialización en los países donde se llevaron a cabo los ensayos para que el medicamento fuera aprobado por la FDA. También se estimó la mediana de tiempo hasta recibir dicha autorización y la proporción de los países que lograron el acceso físico a todos los medicamentos testados en su país en un plazo de 1 a 5 años tras la aprobación por la FDA. El análisis presentó estos indicadores por país, por grupo de ingresos y por región geográfica.

Resultados: La FDA aprobó 172 medicamentos entre 2015 y 2018, que se basaron en los resultados de 885 ensayos clínicos realizados en 89 países, con una mediana de 16 países por medicamento (RIC: 7–26).

De los 77 países que publicaron información sobre las autorizaciones de comercialización, solo 11 (14%) lograron acceso físico a todos los medicamentos que se evaluaron cinco años después de que fueran aprobados por la FDA. De los 144 medicamentos evaluados fuera de EE UU, únicamente 34 (24%) alcanzaron disponibilidad física en todos los países donde se realizaron los ensayos correspondientes.

El nivel de ingresos del país se asoció de manera significativa con el acceso. Los países de ingresos altos lograron el acceso físico a 45 de 142 medicamentos evaluados (32%) dentro de los cinco años posteriores a la aprobación por la FDA. En contraste, los países de ingresos medianos-altos accedieron a 19 de 87 medicamentos (22%) y los países de ingresos medianos-bajos accedieron a 7 de 55 medicamentos (13%) (P < 0,001).

El análisis por región geográfica también mostró diferencias relevantes. A los cinco años, África presentó el nivel más bajo de acceso físico, con 11 de 40 medicamentos (28%), mientras que Europa Occidental registró el nivel más alto, con 104 de 127 medicamentos (82%) (P < 0,001).

El acceso físico mejoró con el tiempo en los países de ingresos altos. Estos países accedieron a 13 de 58 medicamentos aprobados por la FDA en 2015 y 2016 (22%) y a 32 de 84 medicamentos aprobados en 2017 y 2018 (38%) (P < 0,001). En los países de ingresos medianos-altos, el acceso aumentó de 18% (7 de 38 medicamentos) a 24% (12 de 49 medicamentos), sin alcanzar significancia estadística (P = 0,08). En los países de ingresos medianos-bajos, el acceso se mantuvo estable: 4 de 29 medicamentos (14%) en 2015 y 2016 frente a 3 de 26 (12%) en 2017 y 2018 (P = 0,48).

Conclusiones y relevancia Este estudio transversal mostró que la mayoría de los países que contribuyen con participantes a ensayos que respaldan las aprobaciones de la FDA no logran acceso físico oportuno a los medicamentos que contribuyen a evaluar. Esta brecha afecta de manera desproporcionada a los PIBM. Además, el análisis no identifica mejoras significativas a lo largo del tiempo para el acceso a los nuevos fármacos en PIBM.

Nota de Salud y Fármacos: Miller ha hecho un comentario a este artículo en el que destaca los siguientes puntos [1]:

La Declaración de Helsinki y las guías del Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) establecen que las poblaciones que asumen los riesgos de la investigación deben participar de los beneficios derivados de dichas investigaciones [2, 3].

Sin embargo, el análisis de los 172 nuevos medicamentos aprobados por la FDA entre 2015 y 2018 revela una brecha sistemática: muchos de los países que participan de los ensayos clínicos (en especial los países de bajos y medianos ingresos), no registran los productos que han contribuido a desarrollar, o los registran con un retraso significativo, no porque las agencias reguladoras rechacen las solicitudes de comercialización, sino porque esos mercados no son prioritarios para las empresas y no solicitan su registro.

Esta práctica genera dilemas éticos. Cuando un patrocinador selecciona un país para hacer los ensayos porque enfrenta una alta carga de la enfermedad correspondiente, está reconociendo implícitamente la relevancia clínica y epidemiológica de esa innovación para la población en donde pretende reclutar sujetos de investigación. Por ende, si luego excluye a ese mismo país de su estrategia regulatoria y comercial, está instrumentalizando a dicha población como medio para producir evidencia sin ofrecer las justas garantías de acceso al producto desarrollado. Esta conducta se acerca a una forma de explotación estructural: extraer el valor científico sin compartir el valor terapéutico.

Los plazos de comercialización también fueron muy diferentes. Cuando la FDA aprobó estos medicamentos, Europa Occidental tuvo acceso en una mediana de cuatro meses. Los países africanos esperaron una mediana de 40 meses, aproximadamente 10 veces más, y no todos lograron tener acceso.

También observamos tendencias preocupantes: el acceso a los medicamentos en los países de altos ingresos ha mejorado con el tiempo. De los medicamentos aprobados entre 2015 y 2016, el 22% estuvo accesible en todos los países de altos ingresos que albergaron ensayos clínicos, cifra que aumentó al 38% para las aprobaciones entre 2017 y 2018.

Por el contrario, no observamos mejoras significativas de acceso en los países de ingresos medianos-altos o medianos-bajos durante el mismo período. En algunas regiones, como Asia y Oriente Medio, la proporción de medicamentos accesibles en todos los países que albergaron ensayos clínicos disminuyó.

Los países de bajos ingresos fueron prácticamente excluidos: solo tres medicamentos de toda nuestra muestra se probaron en un país de bajos ingresos e, incluso en ese caso, el acceso físico fue irregular. Por ejemplo, un régimen combinado de tratamiento contra el VIH probado en Uganda y Zimbabwe a los cinco años estuvo accesible en Uganda, pero no en Zimbabwe.

Sin duda, hay otras vías de acceso más allá de las comerciales (por ejemplo, el uso compasivo), pero no se utilizan de forma sistemática ni transparente.

Hay algunos eventos exitosos de los que se puede aprender. Incluso en regiones con acceso deficiente, algunos países incluidos en nuestra muestra, como Etiopía y Uganda, lograron pleno acceso físico a los medicamentos que se testaron en sus países. Comprender qué es lo que hizo eso posible (políticas, capacidad regulatoria, adquisiciones, modelos de colaboración) podría ayudar a otros países a lograr un éxito similar. En este momento estamos liderando una iniciativa, gracias a una subvención de Yale and the World, para crear la Red de Acceso a Medicamentos de Yale (Yale Medicines Access Network o YMAN), que reunirá a directores de centros oncológicos y ministros de salud, para asegurar el acceso físico a los productos que se testan.

Desde la perspectiva de justicia distributiva es necesario pasar de los principios generales a las obligaciones operativas tangibles. La selección de los sitios no puede responder solo a los criterios de reclutamiento rápido o a los costos operativos de la I+D; la selección del lugar donde se desarrollan las investigaciones debe incorporar una estrategia explícita de posterior registro y disponibilidad de las nuevas tecnologías en salud.

Sin esta coherencia estratégica, la investigación global profundiza la brecha entre quienes contribuyen a la generación de nuevo conocimiento y nuevos productos, y quienes se benefician de recibir esa innovación. Es evidente que hay una fractura ética entre la producción de conocimiento y el acceso a tecnología para la salud.

Miller menciona varias acciones que se pueden poner en marcha para mejorar el acceso y disminuir las desigualdades en la distribución de la innovación en salud. Las guías voluntarias no lo han logrado.

• Guías más claras para el acceso post ensayo para incluir en la redacción del protocolo, poder de negociación y formas de verificar el cumplimiento. Los comités de ética en investigación, los financiadores y las autoridades regulatorias deben exigir que los patrocinadores incluyan planes de acceso post ensayo realistas en la fase de diseño de los protocolos de Fase 2 y 3, y durante la selección de los lugares donde se reclutará a los pacientes. Estas entidades pueden vincular la aprobación ética a compromisos verificables de acceso.
• Fortalecer la capacidad regulatoria y la armonización regional. Impulsar iniciativas de armonización como la African Medicines Agency para reducir los tiempos de revisión y facilitar el acceso en varios países, así como aumentar el poder de compra regional.
• Establecer medidas de desempeño para visibilizar si las empresas cumplen con sus compromisos post ensayo que permitan comparar a unas empresas con otras.

A los patrocinadores, CRO y equipos clínicos les recomienda la adopción de algunas medidas concretas que pueden acercar sus prácticas a las directrices éticas sin esperar a que surjan nuevas regulaciones:

• Alinear la estrategia clínica y regulatoria desde el inicio. Asegurar que los equipos de asuntos regulatorios y de operaciones clínicas de las empresas patrocinadoras de los ensayos están alienados desde el principio: la selección de sitios debe determinar las prioridades de registro.
• Iniciar tempranamente la coordinación con los reguladores regionales y los pagadores. En las regiones donde emergen esfuerzos de armonización, los patrocinadores pueden coordinar con los reguladores para entender los requisitos, compartir datos, y explorar mecanismos de confianza entre las agencias que contribuyan a acelerar el acceso.
• Monitorear y difundir información sobre su propio desempeño. Calculen internamente: de todos los países donde han realizado ensayos pivotales de fase 2/3 en los últimos cinco años, ¿cuántos cuentan con la autorización de comercialización correspondiente y cuánto tiempo tardaron? Consideren esto como un indicador de desempeño, junto con métricas tradicionales como el primer paciente inscrito y el tiempo de aprobación.
• Promover alianzas con países que lograron acceso oportuno