Reações Adversas

• Os dados de avaliação sobre o floroglucinol continuam escassos no início de 2025. Os principais efeitos adversos do floroglucinol são reações alérgicas, incluindo casos raros de necrólise epidérmica tóxica, e um risco mal explicado de teratogenicidade. Sua eficácia contra os sintomas de transtornos intestinais funcionais recorrentes é duvidosa. Nas outras situações clínicas em que é utilizado, o floroglucinol não tem mais eficácia do que um placebo. Não deve ser utilizado em mulheres grávidas ou que possam engravidar, em qualquer situação clínica. É prudente aconselhar as pacientes a não se automedicarem com floroglucinol.

A publicação, na França, em 2023, do livro de Juliette Ferry-Danini “Pilules roses. De l’ignorance en médecine” [em tradução livre: Comprimidos cor-de-rosa: sobre a ignorância na medicina] destacou o pouco que se sabe sobre o floroglucinol e seu uso generalizado na França, tanto por prescrição médica quanto por automedicação, em uma ampla variedade de situações (a)[1]. Isso levou a Prescrire a considerar a inclusão do floroglucinol em nossa revisão anual de medicamentos a evitar.

Neste artigo, revisamos os dados coletados por meio de nossa pesquisa bibliográfica. Identificamos 7 revisões sistemáticas relacionadas a vários medicamentos “antiespasmódicos” e cerca de 15 relatórios de ensaios clínicos, incluindo alguns ensaios publicados desde nossa revisão de 2020 sobre o uso do floroglucinol nas situações clínicas para as quais ele é autorizado na França. Os principais resultados dessas publicações são apresentados abaixo [2-5]. Amplamente utilizado, quase exclusivamente na França. Os únicos países europeus nos quais o floroglucinol é autorizado no final de 2024 são a França e a Itália, onde é utilizado em várias situações, tais como certos tipos de dor abdominal de origem gastrointestinal, biliar, urinária ou ginecológica, bem como para contrações uterinas durante a gravidez [6,7].

Em 2023, o sistema nacional de saúde da França pagou cerca de 14 milhões de euros em reembolsos pelo custo de cerca de 26,5 milhões de caixas de comprimidos de floroglucinol. Grande parte dos 31 milhões de euros restantes do custo reembolsável dessas prescrições foi provavelmente coberta por seguradoras de saúde complementares [8]. Como o floroglucinol também está disponível sem receita médica, provavelmente muitas outras caixas foram vendidas sem receita.

As comparações com um analgésico são raras e de qualidade metodológica muito baixa. Em 2020, não identificamos nenhum ensaio clínico randomizado desenhado para demonstrar o benefício potencial do floroglucinol em comparação com um analgésico padrão nas situações clínicas para as quais ele é autorizado na França. Um artigo particularmente confuso, publicado em 2023, relatou uma comparação entre o floroglucinol e vários analgésicos (mas não com placebo ou com nenhum tratamento) em pacientes com dor de origem urinária ou biliar. O ensaio, descrito como consistindo em quatro estudos separados, parece ter sido conduzido por uma equipe de pesquisadores italianos. Não são fornecidos detalhes sobre o contexto em que os pacientes foram inscritos, nem o método de seleção dos pacientes para os vários estudos, nem o método de randomização.

Os estudos não foram cegos. O protocolo foi aprovado na Rússia em 2015 e 2017. As únicas características dos pacientes fornecidas são sexo, peso, idade e altura [5].São apresentados os resultados de um estudo farmacocinético, seguidos dos resultados dos quatro estudos: um para dor no trato biliar, um estudo de floroglucinol injetável versus metamizole (também conhecido como dipirona) em 102 pacientes e outro de floroglucinol oral versus hioscina (também conhecida como escopolamina) em 90 pacientes; e ainda para dor do trato urinário, dois estudos controlados por placebo, cada um em 86 pacientes, como um complemento ao dexcetoprofeno injetável, usando floroglucinol injetável em um estudo e floroglucinol oral no outro [5]. Ao contrário da afirmação do artigo de que esses estudos demonstraram a equivalência dos medicamentos testados, a qualidade metodológica e o poder estatístico desses estudos são muito baixos para que seus resultados sejam considerados.

Outro ensaio, publicado na forma de um breve resumo, comparou o floroglucinol versus diclofenaco versus diclofenaco + floroglucinol em 108 pacientes com cólica renal aguda [4]. Não há detalhes metodológicos disponíveis no início de 2025, e nenhum resultado quantitativo foi relatado. Como os demais dados de avaliação disponíveis sobre o floroglucinol em condições dolorosas provêm de ensaios clínicos versus placebo ou sem tratamento, é impossível determinar se ele oferece alguma vantagem em relação aos tratamentos analgésicos padrão.

Cólica renal: ainda sem eficácia comprovada.Em dois ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados e com controle por placebo, do floroglucinol como complemento a um anti-inflamatório não esteroidal, com um total de 489 pacientes com cólica renal, não foi encontrada nenhuma diferença significativa na eficácia analgésica entre os grupos do floroglucinol e os grupos do placebo [2,9,10]. Nossa pesquisa bibliográfica não identificou outros ensaios de qualidade metodológica aceitável nessa situação. Uma revisão sistemática da Cochrane de 2015 concluiu que os medicamentos “antiespasmódicos” não têm eficácia comprovada na cólica renal: essa conclusão ainda é válida em 2025 [11].

Dor menstrual: não avaliada. Nenhum ensaio clínico randomizado duplo-cego com floroglucinol na dor ginecológica ou dor menstrual foi identificado durante uma revisão sistemática de 2020, nem em nossa pesquisa bibliográfica, atualizada pela última vez no final de 2024 [12]. Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 116 mulheres submetidas a aborto cirúrgico, o floroglucinol não teve eficácia comprovada contra a dor associada a esse procedimento [2,12,13].

Transtornos intestinais funcionais recorrentes: dois ensaios clínicos pouco convincentes. Nossa pesquisa bibliográfica identificou dois ensaios clínicos randomizados, com controle por placebo, em dor abdominal de origem gastrointestinal [3,14].

Um ensaio duplo-cego (já analisado em nossa revisão de 2020) foi realizado na França em 300 adultos com transtornos intestinais funcionais recorrentes e dolorosos. A intensidade da dor, avaliada após 7 dias de tratamento, parecia menor com o floroglucinol oral do que com o placebo, e a diferença foi estatisticamente significativa. No entanto, uma diferença média de 8 mm no dia 7, em uma escala visual analógica que varia de 0 a 100 mm, tem relevância clínica incerta (2,14). O outro ensaio clínico randomizado duplo-cego foi realizado na Coreia do Sul em 2009-2010 em 72 adultos com transtornos intestinais funcionais recorrentes e dolorosos [3].Dois terços dos participantes eram mulheres. Os resultados detalhados só foram publicados em 2020. Os pacientes foram randomizados para receber 160 mg de floroglucinol oral 3 vezes ao dia ou placebo, durante 2 semanas. Eles foram acompanhados por mais uma semana após o término do tratamento. A diferença na eficácia entre os grupos só se tornou estatisticamente significativa no final da terceira semana de acompanhamento, uma semana após a interrupção do floroglucinol: 62% dos pacientes no grupo do floroglucinol relataram sentir pelo menos uma melhora moderada, contra 31% no grupo do placebo (p=0,013) [3]. Não foram fornecidos detalhes sobre quaisquer outros medicamentos que as pacientes possam ter usado, nem sobre desfechos a longo prazo. Esses dois ensaios fornecem apenas evidências de baixo nível. O viés de publicação, ocultando a existência de ensaios cujos desfechos foram desfavoráveis ao floroglucinol, não pode ser descartado, dada a escassez de ensaios publicados sobre dor de origem gastrointestinal, mesmo sendo uma queixa muito comum [15].

Ameaça de aborto espontâneo: uma meta-análise de ensaios com alto risco de viés. Em relação à ameaça de aborto espontâneo, uma revisão sistemática e meta-análise realizada por uma equipe chinesa analisou 21 ensaios clínicos comparando floroglucinol e magnésio, ambos administrados por via intravenosa, em um total de 1.940 mulheres grávidas [16].

Os resultados detalhados desses ensaios foram publicados entre 2009 e 2017, na maioria dos casos apenas em chinês, e em periódicos que são indexados apenas em bancos de dados chineses, e não em bancos de dados como Medline ou Embase. Os 21 ensaios analisados eram, em geral, de baixa qualidade metodológica e com alto risco de viés, especialmente devido à falta de informações sobre os procedimentos de cegamento [16]. Como os relatórios desses ensaios são de difícil acesso e o risco de viés é alto, os resultados desta meta-análise são incertos demais para serem levados em consideração nas decisões de saúde.

Riscos a serem levados em consideração, especialmente em mulheres que estão ou podem engravidar. Reações alérgicas graves, incluindo choque anafilático e necrólise epidérmica tóxica, foram atribuídas ao floroglucinol. Os efeitos adversos listados no resumo das características do produto (RCPs) para produtos que contêm floroglucinol são (nossa tradução): “erupção cutânea, urticária raramente, prurido, angioedema muito raramente, choque anafilático (hipotensão) e pustulose exantemática generalizada aguda” [17,18].

Um estudo epidemiológico identificou 22 679 recém-nascidos, incluídos entre 2004 e 2017 na base de dados francesa Efemeris, que tinham sido expostos ao floroglucinol durante o primeiro trimestre de gravidez. Foi encontrado um risco estatisticamente significativo mais elevado de malformações em recém-nascidos expostos ao floroglucinol durante este período, com uma odds ratio ajustada (aOR) de 1,21 e um IC95% de 1,10-1,33 [19,20].

Em uma análise restrita à exposição durante as primeiras 8 semanas de gravidez, quando o risco de teratogenicidade é considerado maior, o risco de malformações ainda era maior, no limite da significância estatística (OR ajustado 1,10; IC95% 0,98-1,22) [21,22]. Embora esta segunda constatação (com menor poder estatístico) não contradiga de forma alguma a primeira, a Agência Francesa de Produtos de Saúde (ANSM) decidiu, no final de 2020, com base nesta segunda análise, que não eram necessárias medidas adicionais para este alerta de segurança. No final de 2024, não havia dados disponíveis sobre as consequências para o feto da exposição ao floroglucinol durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez.

NA PRÁTICA Um possível efeito sobre os sintomas em transtornos intestinais funcionais recorrentes, mas nada a oferecer em outras situações clínicas. No início de 2025, o floroglucinol não tinha valor clínico comprovado além do placebo, exceto por um possível efeito modesto, mas incerto, sobre os sintomas em transtornos intestinais funcionais recorrentes. No entanto, ele acarreta vários riscos. É comercializado apenas em alguns países ao redor do mundo, o que explica em parte sua avaliação clínica inadequada e a escassez de dados de farmacovigilância. Os principais riscos do floroglucinol são reações alérgicas, incluindo casos raros de necrólise epidérmica tóxica, e um risco mal elucidado de teratogenicidade, o que é particularmente preocupante, dada sua ampla utilização por mulheres grávidas ou que podem engravidar.

Os medicamentos a evitar da Prescrire são aqueles que são mais perigosos do que benéficos em todas as situações em que são autorizados na União Europeia ou na França. Este não é o caso do floroglucinol, mas apenas devido à incerteza sobre o seu possível valor modesto como tratamento sintomático para pacientes com transtornos intestinais funcionais recorrentes e dolorosos.

Nas outras situações urinárias, ginecológicas, biliares e gastrointestinais em que é autorizado, o floroglucinol não tem mais eficácia do que um placebo. O floroglucinol não deve ser utilizado em nenhuma situação clínica em mulheres grávidas ou que possam engravidar, pois não há justificativa para expor um feto ao menor risco associado a um medicamento sem eficácia comprovada. Aconselhar contra a automedicação com floroglucinol pode ajudar a proteger muitas pessoas da exposição desnecessária a este medicamento, especialmente mulheres que possam estar ou possam engravidar.