Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
Analicemos en detalle los datos de los estudios de fase inicial sobre daraxonrasib en pacientes con cáncer de páncreas metastásico, publicados recientemente en el New England Journal of Medicine.
Daraxonrasib está en boca de todos. Hace unas semanas, un comunicado de prensa informó sobre los resultados positivos de la Fase 3 del ensayo RASolute 302 en cáncer de páncreas metastásico de segunda línea, con especial énfasis en un criterio de valoración secundario: la supervivencia global en todos los pacientes.
Ahora, los datos de la fase 1b/2 finalmente se han publicado en el New England Journal of Medicine.
Un breve resumen: daraxonrasib inhibe la forma activa de RAS(ON). Dado que incluso los tumores RAS de tipo silvestre [RAS sin una mutación oncogénica conocida] pueden depender de la activación de RAS, lo que justifica la investigación de daraxonrasib más allá de las poblaciones con mutaciones en RAS.
Tasas de respuesta: ¿qué cifra importa?
En la mayoría de los datos de fases tempranas, las tasas de respuesta no son el criterio de valoración principal, que suele ser la seguridad. En el estudio RMC-6236-001, este fue el caso, pero el resumen destaca las métricas de tasa de respuesta más favorables.
«En un subgrupo de 26 pacientes con mutaciones RAS G12 tratados con daraxonrasib de segunda línea a una dosis de 300 mg, se informó una respuesta objetiva al tratamiento en el 35% (intervalo de confianza del 95% [IC], 17 a 56) […] Entre los 38 pacientes con mutaciones RAS G12, G13 o Q61, el 29% (IC del 95%, 15 a 46) tuvo una respuesta objetiva».
Sin embargo, existen diversas tasas de respuesta en el estudio RMC-6236-001.
En ensayos de fase 1/2 con pacientes seleccionados minuciosamente, la relevancia de desglosar los resultados según la línea de tratamiento no es tan evidente como en los ensayos fase 3 de mayor tamaño.
La tasa de respuesta en la población total tratada (24%), junto con el desglose por el estado mutacional de RAS (con un 27% en la población con mutación G12), son datos muy relevantes, aunque los autores no los informan explícitamente como valores independientes.
Comparación con otros estudios
A continuación, se presenta una contextualización informal con ensayos previos seleccionados en un entorno comparable
(¡aclaración: esto no es una revisión sistemática!)
En la figura anterior, se presentan las tasas de respuesta objetiva (TRO) para la población total de cada ensayo, sin el desglose según la línea de tratamiento.
Es importante destacar que las características de las poblaciones incluidas variaron entre los estudios:
En NAPOLI-1, el 53% de los pacientes recibieron NALIRI como tratamiento de segunda línea en el contexto metastásico, el 34% como tratamiento de línea posterior y el 13% había recibido previamente terapia sistémica, aunque no en el contexto metastásico.
En el estudio japonés (jRCTs031210040), todos los pacientes presentaban cáncer de páncreas metastásico refractario a la quimioterapia de primera línea basada en gemcitabina, sin que se informara un desglose más detallado.
En CodeBreaK 100, el 55% de los pacientes presentaban enfermedad en estadio IV [cáncer metastásico] al momento del diagnóstico inicial, y todos los pacientes presentaban enfermedad metastásica al momento de la inclusión; el 79% había recibido dos o más líneas de tratamiento previas.
En KRYSTAL-1, el 76% de los pacientes había recibido dos o más líneas de terapia sistémica antes de la inclusión.
En resumen: hay señales tempranas de actividad, pero aún dentro de los parámetros históricos.
El tan esperado ensayo de Fase 3 RASolute 302 proporcionará estimaciones más precisas de las tasas de respuesta en una población más amplia y homogénea (tratamiento de segunda línea en pacientes con metástasis).
¿Supervivencia?
La interpretación de los datos de supervivencia de los ensayos de fase temprana de un solo brazo debe realizarse con mucha cautela. Para recibir múltiples líneas de terapia, los pacientes deben estar en buen estado general y probablemente presenten una biología tumoral más indolente, a diferencia de los cánceres de rápida progresión que a veces pueden provocar la muerte incluso antes de que se pueda administrar cualquier terapia.
Como resultado, y esto puede parecer contraintuitivo, podríamos observar una mayor supervivencia en los ensayos de fase temprana con líneas de tratamiento posteriores que en los ensayos de fase 3 con tratamientos de primera línea.
Un ejemplo es durvalumab en el carcinoma urotelial. En un estudio inicial de Fase I/II, realizado principalmente en pacientes previamente tratados o que habían recibido tratamiento con platino, la mediana de supervivencia global (SG) fue de 18,2 meses.
Sin embargo, en el ensayo DANUBE de fase III de primera línea, la monoterapia con durvalumab mostró una mediana de SG más corta: 14,4 meses en la población con alta expresión de PD-L1 y 13,2 meses en la población por intención de tratar (ITT).
Por lo tanto, se recomienda precaución al extraer conclusiones de los datos de supervivencia libre de progresión (SLP) o supervivencia global (SG) de ensayos de fase temprana.
Toxicidad en la cohorte de 300 mg: se necesitan más detalles
A continuación, nos centramos en la cohorte de 300 mg, la dosis elegida para los ensayos de fase 3.
Existe una diferencia notable entre la tasa de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ≥3 (34%) (TRAE o Treatment-Related Adverse Events) y la frecuencia total de TRAE individuales de grado ≥3 que se producen en más del 10% de los pacientes (13%).
Aunque el Cuadro S2 presenta datos de seguridad adicionales, deja a 10 pacientes con eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) de grado ≥3 no documentados en la cohorte de 300 mg, ya que solo se describieron los eventos que llevaron a la modificación de la dosis y que ocurrieron en ≥2% de los pacientes.
La toxicidad no se caracterizó por un único evento adverso, sino que se distribuyó entre múltiples toxicidades menos frecuentes. Sin embargo, no se describe el tipo de los TRAE de grado ≥3 restantes no notificados (12% de los pacientes).
El entusiasmo no debe obstaculizar una evaluación cautelosa
Daraxonrasib muestra una actividad temprana indiscutible en el cáncer de páncreas metastásico con mutación RAS. Sin embargo, los datos se mantienen dentro de un rango comparable al observado en otros estudios. La toxicidad es una preocupación importante, y las toxicidades de grado ≥3 no se detallan completamente.
Si bien podemos comprender el entusiasmo natural en un contexto de tan mal pronóstico, al mismo tiempo debemos intentar no desviarnos de una evaluación objetiva y exhaustiva de los datos.
Comentario de Salud y Fármacos: En un análisis previo [1], el oncólogo e investigador Timothee Olivier explicó que más del 90% de los pacientes con cáncer de páncreas metastásico presentan una mutación RAS, y aproximadamente el 85% portan una mutación KRAS G12. A diferencia de otros inhibidores de KRAS, daraxonrasib inhibe la forma activa de RAS, por lo que uno de los factores que podrían haber contribuido a la sobreestimación de los resultados reportados de supervivencia global (SG) en la población total, está relacionado con el análisis de ese subgrupo anidado:
¨Dado que los criterios de valoración principales se encuentran en la población con mutación RAS G12, una pregunta clave para la población general es: ¿los pacientes con mutaciones RAS distintas de G12 realmente obtienen un beneficio, o el efecto observado en la “población general” se debe principalmente a la población con mutación G12? Las reglas de interrupción temprana conllevan el riesgo de sobreestimar el efecto, como se ha demostrado en estudios empíricos. ¿Se utilizaron dichas reglas en RASolute 302? ¨ [1].
Respecto a la toxicidad de los antineoplásicos el Dr. Olivier también mencionó que los pacientes que participan en los ensayos clínicos a menudo no reflejan la realidad de los pacientes de la vida cotidiana, quienes generalmente obtienen menos beneficio y pueden experimentar mayor toxicidad [que los pacientes incluídos en los ensayos], fenómeno conocido como la brecha entre la eficacia y la efectividad. ¨Incluso si el beneficio de supervivencia reportado se considera fiable, su aplicación en la práctica real sigue siendo una incógnita¨ [1].
Referencia: