Una organización internacional sin ánimo de lucro para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos entre la población hispano-parlante
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El estudio de la semana explora los desafíos de extraer conocimiento cuando los ensayos imitan el ruidoso mundo de la práctica clínica.
Hoy hablamos sobre el entorno y los procedimientos de un ensayo clínico, y de cómo esto influye en la aplicación de los resultados a los pacientes.
Consideremos dos extremos: un ensayo clínico requiere que los pacientes permanezcan en la pauta de tratamiento a la que han sido asignados, sin desviaciones; el otro ensayo clínico permite un amplio margen de discreción médica y el cruce de tratamientos. Este último se denomina ensayo clínico pragmático. Sin embargo, tenga en cuenta que el pragmatismo no es dicotómico; todos los ensayos clínicos tienen grados de pragmatismo.
Pero, a modo de ejemplo, hoy consideraremos los extremos: altamente restrictivo vs. altamente pragmático.
El ensayo clínico restrictivo permite evaluar el desempeño de los tratamientos. La desventaja es que no es realista, ya que la práctica clínica no funciona así. La ventaja del ensayo clínico pragmático es que, al imitar la práctica clínica, los resultados son más generalizables. La desventaja es que la discreción médica y el cruce de tratamientos generan confusión, por lo que es más difícil distinguir los efectos de ambos tratamientos.
JAMA ha publicado el ensayo clínico A2B con tres tipos de fármacos para la sedación de pacientes intubados en la UCI [1, 2]. No es necesario ser médico de UCI para aprender de este ensayo.
Información básica: los pacientes conectados a un respirador necesitan algún tipo de sedación. Se pueden utilizar numerosos fármacos. Hay un debate sobre cuál es el mejor fármaco. El que más se usa es el propofol, conocido por su aspecto lechoso.
El propofol tiene algunas desventajas, por lo que un grupo liderado por un equipo de Edimburgo, Escocia, diseñó una comparación tripartita de dexmedetomidina, clonidina y propofol. La dexmedetomidina y la clonidina se denominan agentes sedantes basados en agonistas de los receptores adrenérgicos α2. (Quizás reconozca la dexmedetomidina por su nombre comercial, Precedex).
Se inscribieron poco más de 1.400 pacientes, que se preveía que estarían conectados al respirador durante más de un día.
Los procedimientos del ensayo fueron un factor clave. El ensayo fue abierto y los médicos ajustaron la dosis según la cantidad de sedación que necesitaban los pacientes. Se permitieron dosis adicionales de propofol en los grupos que recibieron agonistas de los receptores adrenérgicos α2, según lo determinaran los médicos. Los protocolos de extubación se basaron en los protocolos del ensayo, pero, una vez más, los médicos utilizaron su propio criterio.
El resultado principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la extubación exitosa. Los resultados secundarios incluyeron la mortalidad a los 6 meses, las medidas de la calidad de la sedación, las tasas de delirio y los eventos cardíacos. La teoría previa al ensayo era que los fármacos que no eran propofol reducirían el tiempo transcurrido hasta la extubación.
Resultados:
En resumen, no hubo diferencias significativas en el resultado principal, el tiempo de extubación, en comparación con el propofol. El tiempo (en horas) hasta la extubación exitosa fue ligeramente menor en los grupos que recibieron agonistas del receptor adrenérgico α2. Las diferencias relativas se muestran a continuación.
No se observaron interacciones significativas en los subgrupos de pacientes predefinidos.
Los resultados secundarios fueron notables
Los autores del ensayo concluyeron:
En pacientes críticos, ni la dexmedetomidina ni la clonidina fueron superiores al propofol para reducir el tiempo hasta una extubación exitosa.
Comentarios:
Supongamos que usted es médico de UCI o un paciente informado. ¿Cuál es la conclusión de este ensayo?
¿Dice: “Sí, esto lo demuestra. Siga con el propofol de siempre”? Los agonistas de los receptores adrenérgicos α2 no funcionan mejor. Es más, la calidad de la sedación fue peor en los grupos sin propofol.
O bien, podría concluir que, dado que no hubo diferencias en el resultado principal, cualquiera de los tres enfoques es adecuado.
La principal tensión, y la razón por la que destaco el ensayo, fue su carácter altamente pragmático.
En primer lugar, el ensayo fue abierto, lo cual es importante porque los médicos pueden tratar a los pacientes de forma diferente al conocer el tratamiento asignado al paciente. En concreto, la comodidad con la extubación (el resultado principal) puede ser diferente (menor) con las infusiones de propofol.
En segundo lugar, a los pacientes de los grupos tratados con dexmedetomidina y clonidina se les permitió recibir dosis de propofol para lograr una sedación adecuada. Y más del 75% de los pacientes del grupo basado en agonistas de los receptores adrenérgicos α2 recibieron dosis más bajas de propofol. Clínicamente, esto está bien, pero desde el punto de vista de un ensayo clínico, genera más controversia, ya que la única forma en que los dos agonistas de los receptores adrenérgicos α2 reducen el tiempo de extubación es permitiendo que los pacientes reciban una sedación más ligera y una menor supresión respiratoria.
¿Ve los problemas?
El diseño abierto es realmente problemático porque acepta diferencias en el comportamiento clínico. Sin embargo, es prácticamente imposible enmascarar a 1.400 pacientes en una UCI cuando un medicamento es de color blanco lechoso y los demás son transparentes. Así que se realiza el ensayo clínico y se acepta la confusión.
En cuanto a los protocolos de sedación que permiten el cruce de fármacos, se permite porque imita la práctica clínica y aumenta la capacidad de reclutar pacientes. Si les dijeras a los pacientes (y a sus médicos) que no hay posibilidad de cambiar de grupo, podrían no querer participar. Así que se realiza el ensayo pragmático y se acepta la confusión.
Al final, como observador externo, no estoy seguro de que obtengamos una respuesta definitiva. Creo que el propofol de toda la vida sigue funcionando bastante bien.
Como escriben los editorialistas, quizás no obtengamos una respuesta definitiva porque no la hay. Tal vez no exista un único agente sedante ideal. Y tal vez deberíamos dejar de intentar encontrarlo, aceptando el hecho de que el mejor protocolo de sedación requiere que médicos expertos mezclen y combinen los productos según la situación.
En cierto modo, me gusta esa conclusión. Pero no lo sabríamos sin el ensayo A2B. ¡Bien hecho por el equipo de Edimburgo!
Referencias