Ensayos Clínicos Cuestionados

Mi última columna está en theheart.org | Medscape Cardiology.

La primera pregunta que me hago al analizar un estudio clínico es su propósito. Es decir: ¿se realizó para resolver una pregunta importante o para promocionar una intervención?

Dos estudios presentados en la reciente reunión del Colegio Americano de Cardiología son excelentes ejemplos de los incentivos inapropiados que rodean a la ciencia médica.

En esta columna [1], escrita para médicos, analizo los ensayos DapaTAVI y STRIDE.

En el estudio DapaTAVI [2], los investigadores aleatorizaron a los pacientes que recibieron un implante de válvula aórtica transcatéter (TAVI o TAVR, por sus siglas en inglés). Un grupo recibió dapagliflozina, un inhibidor del SGLT2, mientras que el otro grupo recibió la atención estándar (sin comprimido placebo).

Los pacientes sometidos a TAVI son personas mayores y presentan múltiples afecciones que predisponen a la acumulación de líquido, lo que requiere tratamiento con diuréticos.

Después de un año, el 15% de los pacientes del grupo de dapagliflozina presentó un evento de resultado primario: muerte o insuficiencia cardíaca (visita urgente u hospitalización), frente al 20,1% del grupo de control. Esta tasa, un 28% menor, alcanzó la significancia estadística, lo que resultó en una victoria para la dapagliflozina, un inhibidor del SGLT2.

Los problemas que tuve con el ensayo fueron:

• El grupo control no recibió un comprimido de placebo. Esto significa que los pacientes y los médicos conocían la asignación del tratamiento.
• El factor determinante del resultado primario positivo no fue la muerte, sino un evento de insuficiencia cardíaca. Esto es un problema, ya que es el médico quién toma la decisión de que un paciente acuda a una “visita urgente” o de hospitalizarlo. El conocimiento del tratamiento al que ha sido asignado podría sesgar la decisión. Por ejemplo, una opción para los pacientes con síntomas de insuficiencia cardiaca es que el paciente tome un comprimido adicional de diurético oral en casa, lo cual no se consideraría un evento en los resultados.
• El otro problema con el uso de la “hospitalización por insuficiencia cardíaca” es que los pacientes mayores pueden ser ingresados por diversas razones. Los autores no informan sobre el total de hospitalizaciones, por lo que no podemos saber si la reducción de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca reduce la carga para el sistema de salud.

Sin embargo, mi principal crítica se centra en la idea básica del ensayo. Sabemos que los fármacos iSGLT2 son diuréticos bastante potentes, lo que significa que extraen líquido del cuerpo a través de los riñones.

En la columna sostengo que se podría administrar un fármaco iSGLT2 a cualquier paciente después de cualquier procedimiento cardíaco y probablemente se reducirían los eventos de insuficiencia cardiaca. En el estudio se había hecho una TAVI, pero se podría administrar después de una ablación, una colocación de stent o una cirugía de bypass.

Por lo tanto, DapaTAVI no se debería utilizar para ampliar la indicación de los fármacos iSGLT2. Sin embargo, más de 40 medios de comunicación cubrieron el ensayo, casi todos con titulares positivos.

El ensayo STRIDE fue peor [3]. Se trató de un ensayo patrocinado y dirigido por los productores de semaglutida, y comparó la semaglutida frente a placebo en pacientes con enfermedad arterial periférica con claudicación (dolor muscular con el ejercicio debido a un suministro insuficiente de sangre).

El criterio de valoración principal fue el tiempo de caminata en una cinta. Como la mayoría de ustedes pueden imaginar, el tiempo de caminata en una cinta es muy susceptible al entrenamiento y la motivación. ¿Quién no ha corrido 400 metros adicionales bajo indicaciones? Cuando se utiliza un criterio de valoración de este tipo el cegamiento debe ser adecuado, es un requisito obligatorio.

Y aquí radica el fallo fatal del estudio. Los pacientes que toman semaglutida seguramente saben que la están tomando, pierden peso, experimentan saciedad con facilidad y, a menudo, náuseas.

La diferencia en el tiempo de caminata fue modesta. Ni siquiera 30 metros más en comparación con el placebo. Sin embargo, alcanzó significación estadística, lo que convierte a STRIDE en un estudio positivo, y ameritó su publicación en la influyente revista LANCET.

El aumento en el tiempo de caminata es similar al del antiguo medicamento genérico cilostazol. Sin embargo, más de 35 medios de comunicación cubrieron el ensayo con titulares positivos [4].

Sin embargo, el modesto aumento en el tiempo de ejercicio con semaglutida podría deberse al efecto placebo. Una forma de saber si existe desenmascaramiento en un ensayo sería una simple prueba de enmascaramiento. Esto no se realizó en STRIDE.

Conclusión:
La práctica basada en la evidencia se basa en ensayos clínicos. Elogio a los investigadores que realizan ensayos.

Sin embargo, me entristece que ensayos diseñados para ser positivos lleguen al gran escenario de una reunión y se publiquen en importantes revistas médicas.

Las causas que subyacen a este problema son complejas. Una de ellas es, sin duda, el afán de lucro. STRIDE es un buen ejemplo de un ensayo diseñado por la industria para ampliar la indicación de su fármaco. En mi opinión, no llega a ese nivel.

El gobierno español financió DapaTAVI. En este caso, el problema subyacente consiste en realizar ensayos con resultados positivos. Apostaría mucho a que DapaTAVI sería positivo. Cuando en realidad solo arroja resultados moderadamente positivos para un criterio de valoración subjetivo propenso a sesgos, la ciencia médica no avanza.

No tengo una solución para este problema, salvo agudizar mis habilidades de evaluación crítica para no dejarme engañar.