Prescrire International
Traducido por Núria Homedes
Prescrire International 2004; 13(71): 83

Los dos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) del grupo de los coxib que primero se comercializaron en Francia fueron el celecoxib y el rofecoxib.  Los dos productos demostraron no ser más efectivos que otros AINES para el dolor osteoartrítico y no evitaron los efectos adversos severos en el sistema gastrointestinal de los AINES [1]. 

El parecoxib (Dynastat de Pfizer) es el primer coxib comercializado en Francia que se puede administrar por vía intramuscular o intravenosa, por un período corto, para el control del dolor postquirúrgico.  En realidad el parecoxib no es más que un precursor metabólico inactivo del valdecoxib, un coxib que se comercializa en el Reino Unido, en EE.UU. y en otros países.

En Francia se comercializa otro AINE que se puede inyectar por vía intramuscular o endovenosa: el ketoprofeno, y durante un período corto -en los 1990s- se comercializó el Ketoralac, otro AINES inyectable, cuyo dossier indicaba que era menos efectivo que la morfina y que no habían ensayos clínicos comparándolo con otros AINES.  El Ketoralac fue retirado del mercado porque provocaba sangrados intensos [2-4].

En este artículo Prescrire explora si el coeficiente riesgo-beneficio en el tratamiento del dolor postquirúrgico es mejor para el parecoxib que para el ketoprofen y otros analgésicos inyectables (morfina y paracetamol).

Ensayos clínicos inadecuados

Antes de hacer la evaluación clínica del dossier de parecoxib vale la pena hacer los siguientes comentarios.

Identificar los sesgos. Los ensayos clínicos para estudiar la eficacia de los analgésicos en el período postquirúrgico pueden verse afectados por muchos sesgos.  No todas las operaciones  ocasionan el mismo dolor, y esto quiere decir que los ensayos clínicos deben comparar grupos homogéneos de pacientes que hayan sufrido el mismo tipo de intervención.  Además los pacientes deben recibir analgésicos parecidos y en dosis comparables también durante la intervención, porque su efecto persiste durante varias horas.  Por otra parte si los medicamentos que se administran según el protocolo del estudio no son suficientes para paliar el dolor se tendrá que modificar el tratamiento, y tanto la naturaleza como la dosis de estos medicamentos se tienen que tener en cuenta al analizar los resultados de los estudios. 

Es por todas estas razones que en el estudio de Prescrire solo se incluyeron los ensayos clínicos que contenían el detalle suficiente para analizar la presencia de sesgos.  Esto no es lo que hizo La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) al escribir su informe público sobre el producto, ni lo que hizo la compañía productora al escribir su documento sobre el medicamento [5, 6].

Pocas comparaciones importantes.  Prescrire no encontró ningún ensayo clínico comparando parecoxib con ketoprofen.  Los únicos ensayos clínicos que cumplieron los criterios de calidad compararon el parecoxib con morfina o ketorolac; ninguno comparó el parecoxib con paracetamol.

Cirugía dental: no es mejor que el ketoralac. Un ensayo clínico controlado de doble ciego incluyó a 304 pacientes a los que se les habían extraído una o varias muelas del juicio [7].  Los pacientes recibieron varias dosis de parecoxib (20 mg  por vía intramuscular, 20 mg por vía endovenosa, 40 mg por vía intramuscular o 40 mg por vía endovenosa), 60 mg de ketoralac por vía intramuscular, o placebo.  Al inscribirlos en el estudio el 55% de los pacientes tenían dolor moderado; sin embargo 222 pacientes (73%) fueron eliminados del estudio prematuramente porque el profesional que los estaba tratando consideró que necesitaban otro analgésico menos de una hora después de haber administrado el tratamiento incluido en el protocolo de estudio (no hubo diferencias entre los grupos).

224 pacientes a los que se les iba a extraer las muelas del juicio recibieron 20 mg de parecoxib, 40 mg de parecoxib o 80 mg de parecoxib por vía endovenosa, o placebo. El indicador de impacto más importante era la media del tiempo que tardaban los pacientes antes de pedir más analgésicos.  Este intervalo fue bastante más largo en los grupos que recibieron parecoxib (cualquiera que fuera la dosis) que en el grupo placebo [8].  Sin embargo, la media del nivel de dolor 24 horas después de la intervención, medido por una escala análoga visual (0-100 mm) fue 30 para el grupo que recibió 80 mg de parecoxib,  50 en el grupo que recibió 20 mg, y 60 en el grupo placebo.

Cirugía ortopédica: un ensayo sesgado por utilizar dosis bajas.  Dos ensayos clínicos a doble ciego controlados con placebo compararon la administración endovenosa de 20 mg o 40 mg de parecoxib cada 12 horas [9,10].  Además todos los pacientes podían auto administrarse morfina por vía endovenosa.  La medida de impacto fue la cantidad de morfina consumida.  Uno de lo ensayos incluyó 195 pacientes a los que se les reemplazó la rodilla y el otro a 201 pacientes a los que se les reemplazó la cadera.

En los dos estudios se confirmó que los pacientes tratados con parecoxib redujeron el consumo de morfina durante las primeras 24 horas: en uno de los ensayos las dosis de morfina fueron de 31,4 mg en pacientes que recibieron 40 mg de parecoxib y 43,5 mg en el grupo placebo [9], mientras que las cantidades respectivas en el otro ensayo fueron 35,2 mg y 57,5 mg [10]. En uno de los ensayos la reducción en la dosis de morfina no influyó en la incidencia de efectos adversos (náusea, vómitos, retención urinaria) [9].  En el otro ensayo, disminuyó el vómito (pero no la náusea) en el grupo tratado con 40 mg de parecoxib (4,7%) que en el grupo placebo (15,7%) y que en el grupo tratado con 20 mg de parecoxib (19,4%) [10].

En otro ensayo,  208 pacientes a los que se les había practicado una artroplastia de cadera utilizaron analgésicos a demanda durante las primeras 24 horas [11].  Al retirarles los analgésicos el dolor reapareció en un período inferior a seis horas (>45 mm en una escala análoga visual, y los pacientes recibieron, en un ensayo a doble ciego, una dosis endovenosa de 20 mg de parecoxib, 40 mg de parecoxib, 30 mg de ketorolac, 4 mg de morfina, o placebo.  No se detectó ninguna diferencia entre la efectividad de los 40 mg de parecoxib y los 30 mg de ketorolac.  La morfina no fue más efectiva que el placebo, quizás porque la dosis era inadecuada, tal y como reconocieron los autores del estudio.

Cirugía ginecológica: no se redujeron los efectos secundarios de la morfina.  En dos ensayos clínicos con un número bajo de pacientes (60 y 48 mujeres), la administración endovenosa de parecoxib (20 o 40 mg en el primer ensayo, y 40 mg en el segundo) redujo la dosis de morfina que se auto administraron los pacientes pero no se redujo la frecuencia de administración ni los efectos secundarios [12,13].

Un ensayo clínico a doble ciego incluyó a 202 mujeres que, inmediatamente después de su cirugía ginecológica, recibieron por vía endovenosa 20 mg de parecoxib, 40 mg de parecoxib, 30 mg de ketorolac, 4 mg de morfina, o placebo [14].  Ketorolac y las dos dosis de parecoxib tuvieron una eficacia similar, mientras que la morfina (en dosis inadecuada) no fue más efectiva que el placebo.

Para decirlo brevemente, los ensayos clínicos que incluyeron a cientos de pacientes demostraron que el parecoxib reduce la dosis total de morfina que los pacientes necesitan después de la cirugía ortopédica pero no tiene un impacto claro en los efectos adversos de los opiáceos.  El parecoxib no tiene ventajas sobre el ketorolac en la cirugía ginecológica.

Riesgo de los efectos adversos de los AINES

El estudio de la EMEA menciona un total de 2403 pacientes tratados con parecoxib, 453 por vía intramuscular, y hace una lista de los efectos adversos según el tipo de cirugía [5].

En los ensayos clínicos que incluyen pacientes a los que se les ha practicado cirugía ortopédica o ginecológica no se detectaron diferencias en la incidencia de efectos adversos entre el grupo que recibió parecoxib y el que recibió placebo, excepto que hubieron menos casos de fiebre en el grupo tratado con parecoxib (tal como se había anticipado). Sin embargo, esos ensayos no fueron diseñados para demostrar que no había diferencias en los efectos secundarios.

Alveolitis después de la cirugía dental.  En los ensayos controlados con placebo de los pacientes sometidos a cirugía dental, la incidencia de alveolitis fue superior entre los pacientes que recibieron tratamiento con parecoxib, pero hubo grandes variaciones entre los diferentes estudios (no hay datos numéricos).

Trastornos gastrointestinales.  Un estudio a doble ciego en el que se practicaron endoscopias a 94 sujetos sanos de entre 65 y 75 años demostró que había muchas menos erosiones o úlceras gastroduodenales en pacientes tratados con parecoxib (40 mg dos veces al día durante 7 días), comparado con pacientes tratados con Ketorolac (15 mg cuatro veces al día durante 7 días) o placebo.  Sin embargo, el resumen de las características del parecoxib incluye el riesgo de úlcera gastroduodenal.

Anomalías en la coagulación.  El resumen del producto menciona casos raros de hematoma y trombocitopenia en pacientes que utilizan parecoxib.  Dos estudios con pacientes voluntarios (62 de entre 65 y 95 años y 48 de entre 18 y 55 años) compararon parecoxib 40 mg por vía endovenosa dos veces al día con ketorolac 15 o 30 mg por vía endovenosa cuatro veces al día [16]. A diferencia del ketorolac, parecoxib no afectó la agregación plaquetaria in vitro y en presencia de ácido araquidónico o colágeno.  Parecoxib tampoco afectó al tiempo de sangrado. Por otra parte, en pacientes adultos mayores, el parecoxib redujo en forma significativa el nivel de tromboxane B2 en relación al placebo.

Posibles reacciones severas de hipersensibilidad.  Se ha informado de reacciones de hipersensibilidad severas (anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, eritema polimorfo) en pacientes tratados con valdecoxib, el metabolito activo del parecoxib [17].  Es muy posible que estos mismos efectos secundarios ocurran con el parecoxib, tal como señala la EMEA.

Misceláneo. Encontramos pocos datos sobre el riesgo de fallo renal y retraso en la curación de heridas, dos efectos secundarios conocidos de los AINES (N.E.: ver la Sección Advierten en este número del Boletín Fármacos para obtener información actualizada).

En la práctica: No se ha demostrado que sea ventajoso

Una de las técnicas que se está utilizando cada vez con mayor frecuencia en el postoperatorio es la auto administración de analgesia.  El parecoxib reduce la dosis total de morfina auto administrada pero no reduce los efectos secundarios.

No hay evidencia de que el parecoxib sea más efectivo que el ketoprofen, aunque no se ha comparado la eficacia de estos dos medicamentos.  El parecoxib es más efectivo que el ketorolac, y no sabemos si este medicamento es tan efectivo como el ketoprofen. No hay evidencia de que al recetar parecoxib se eliminan los efectos secundarios asociados a los AINES.  Para finalizar, el parecoxib puede provocar reacciones severas de hipersensibilidad.

La aparición del parecoxib no justifica un cambio en la estrategia para el control del dolor postoperatorio.

Notas

I. La estrategia utilizada en la revisión de la literatura fue el revisar el contenido de las revistas internacionales más reconocidas: Currnet Contents-Clinical Medicine, y los boletines de los miembros de la Internacional Society of Drug Bulletins (ISDB) que están disponibles en la biblioteca Prescrire; la consulta de libros de texto (Martindale, the Complete Drug Referente etc.) y de las páginas web de la EMEA y de la FDA. 

También se consultaron las siguientes bases de datos: Cochrane (2003:4), Embase/Excerpta Medica Drugs and Pharamacology (1980- al caurto semestre de 2003), Medline (1966-semana de 2 de noviembre 2003) y Reactions (1983-octubre 2003); y las webs NICE y SIGN hasta el 15 de diciembre de 2003.

Solicitamos a Pharmacia que nos mandase información que contradijese nuestras conclusiones pero no lo hicieron.

II. Otros boletines independientes evaluaron este medicamento  y sacaron las siguientes conclusiones:

Pharma-Selecta (Holanda): “Dado el costo y la inseguridad que rodea a la aparición de efectos indeseables, el parecoxib no debe utilizarse para tratar el dolor postquirúrgico” (a)

Panorama Actual del Medicamento (España): “La eficacia de este producto es la que se espera de un AINE.” (b)

Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud (España): “Su eficacia y efectos adversos son parecidos a los de otros coxibs (rofecoxib y celecoxib); la única diferencia es su administración parenteral y el uso por un período de tiempo corto.” (c)

Gebu (Holanda): “Hay poca experiencia en el uso de parecoxib durante más de dos días… Se puede combinar el parecoxib con la morfina, lo que puede llevar a una disminución del requerimiento de morfina.  Esto no se traduce en menos efectos secundarios por opiáceos.” (d)

Australian Prescriber (Australia): “Parecoxib solo se ha utilizado en dosis únicas en el período postoperatorio y la mayor parte de los datos de seguridad se deben a la administración de dosis únicas.  Separar los efectos secundarios de la intervención de los efectos secundarios del medicamento puede ser difícil, pero algunos efectos secundarios indeseables ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo tratado con parecoxib que en el grupo placebo.  Esto incluye casos de dispepsia, cambios en la presión arterial, oliguria, edema y urticaria.” (e)

Institut for rationel farmakoterapi (Dinamarca): “No hay datos que demuestren que el parecoxib tiene menos efectos secundarios en pacientes en riesgo. (f)

Canadian Coordianting Office for Health Technology Assessment (Canada): “ Las dos dosis de parecoxib (20 y 40 mg diarios por vía endovenosa) fueron comparables al ketoralac para aliviar el dolor postquirúrgico.  Los dos tratamientos fueron mejores que la morfina, a pesar de que la dosis de morfina era demasiado baja para poder ser clínicamente efectiva (…).  Se necesitan otros ensayos clínicos que comparen la parecoxib con dosis estándar de opioides para poder establecer el lugar de los mismos en el tratamiento del dolor postquirúrgico.” (g)

Arznei-Telegramm (Alemania).  El inhibidor del cox-2 parecoxib se comercializa para el tratamiento del dolor postquirúrgico.  En nuestra opinión esta indicación es una contraindicación: Los AINES, incluyendo los inhibidores de cox-2, interfieren con el flujo normal de la sangre en el riñón.  Esto puede llevar a fallo renal agudo, especialmente en condiciones de stress y en los días que siguen a la cirugía. (….) Los opiáceos que el riñón tolera bien siguen siendo los medicamentos de elección en el tratamiento del paciente postquirúrgico.” (h)

(a)    “parecoxib” Pharm Sel 2002; 18:133-137.
(b)   “parecoxib-Dyanstat” Panorama Actual Med 2003; 260 (27):185-191.
(c)    “parecoxib” Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud 2003; 27 (2):73.
(d)   “parecoxib (Dynastat), geregistreed” Gebu 2003; 37:10-11.
(e)    “parecoxib”Australian Prescriber 2002; 25 (4): 96-97.
(f)     Institut for rationel farmakoterapi “Dynastat” 23 decémbre 2002. Website http://irf.dk consultada el 17 de noviembre de 2003.
(g)    “paracoxib sodium” Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment 2001; (10). Website www.ccohta.ca consultado  el 4 de julio de 2003.
(h)    “COX-2 Hemmer Parecoxib (Dynastat): Indikation =Gegeanzeige?” Arznei-Telegramm 2002; 33(6): 62-63.

Referencias

1. Prescrire Editorial Staff.  “Rofecoxib in rheumatoid arthritis: no comparison available against ibuprofen or diclofenac” Prescrire Int 2003; 12(65): 89-90
2. Prescrire Editorial Staff. “Ketorolac tromethamine” Prescrire Int 1993; 2 (7): 104-106.
3. Prescrire Rédaction.  “Kétorolac: des effets indésirables de type AINS” Rev Prescrire 1993; 13 (133):515.
4. Prescrire Editorial Staff.  “Market withdrawal of ketorolac because of severe bleeding” Prescrire Int 1994; 3 (10): 46.
5. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products – Committee for Proprietary Medicinal Products “European Public Assessment Report Dynastat” Rev. 2 11 November 2003: 112 pages.
6. Pharmacia. “Dynastat. Monographie” undated: 62 pages.
7. Daniels SE et al. “A double-blind, randomized comparison of intramuscularly and intravenously administered parecoxib sodium versus ketorolac and placebo in a post-oral surgery pain model” Clin Ther 2001; 23 (7):1018-1031.
8.  Desjardins PJ et al. “The injectable cyclooxygenase-2 specific inhibitor parecoxib sodium has analgesic efficacy when administered preoperatively”  Anesth Analg 2001; 93:721-727.
9.  Hubbard RC et al.  “Parecoxib sodium has opioid-sparing effects in patients undergoing total knee arthroplasty under spinal anesthesia” Br J Anaesth 2003; 90 (2): 166-172.
10. Malan TP et al. “Parecoxib sodium, a parenteral cyclooxygenase 2 selective inhibitor, improves morphine analgesia and is opioid-sparing following total hip arthroplasty” Anesthesiology 2003; 98:950-956.
11. Rasmussen GL et al. “Intravenous parecoxib sodium for acute pain after orthopedic knee surgery” Am J Orthop 2002; 96(6): 1305-1309.
12. Tang J et al. “Effect of parecoxib, a novel intravenous cyclooxygenase type-2 inhibitor, on the postoperative opioid requirement and quality of pain control” Anesthesiology 2002; 96 (6): 1305-1309.
13. Ng A et al. “Analgesic effects of parecoxib following total abdominal hysterectomy” Br J Anaesth 2003; 90 (6): 746-749.
14. Barton SF et al. “Efficacy and safety of intravenous parecoxib sodium in relieving acute postoperative pain following gynecologic laparotomy surgery” Anesthesiology 2002; 97:306-314.
15. Stoltz RR et al. “Upper GI mucosal effects of parecoxib sodium in healthy elderly subjects” Am J Gastroenterol 2002; 97 (1): 65-71.
16. Noveck RJ et al.  “Parecoxb sodium does not impair platelet function in healthy elderly and non-elderly individuals” Clin Drug Invest 2001; 21 (7):465-476.
17. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products “EMEA public statement on parecoxib sodium (Dynastat, Raysun, Xapit) risk of serious hypersensitivity and skin reactions” 22 October 2002: 2 pages. 

(regresa a investigaciones)