Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Em dezembro de 2025, a Food and Drug Administration (FDA) anunciou que o medicamento intravenoso, de uso exclusivo hospitalar, andexanet alfa (Andexxa®) está sendo retirado voluntariamente do mercado dos Estados Unidos da América (EUA) pelo seu fabricante atual [1,2]. Sete anos antes, a FDA havia aprovado o medicamento sob a via de aprovação acelerada como um antídoto específico para reverter o efeito dos anticoagulantes orais de ação direta apixabana (Eliquis® e genéricos) e rivaroxabana (Xarelto® e genéricos) em caso de sangramento fatal ou não controlado.
A decisão de retirada ocorre mais de 1,5 anos após o New England Journal of Medicine publicar os resultados finais de um ensaio pós-comercialização exigido pela FDA e patrocinado pela indústria. Chamado de ANNEXA-I, este ensaio demonstrou que o andexanet alfa está associado a um risco aumentado de coágulos sanguíneos. Esta descoberta anula as alegações anteriores de que este medicamento caro (com preço em 2020 de $27.000 para uma dose baixa) [3] é um avanço.
O Grupo de Pesquisa em Saúde da Public Citizen saúda esta retirada tardia do andexanet alfa; desde a edição de fevereiro de 2021 do Worst Pills, Best Pills News, designamos este como medicamento de Uso Não Recomendado [4,5]. Além disso, em um depoimento de novembro de 2024, instamos a FDA a rejeitar um pedido do fabricante do andexanet alfa para converter a aprovação acelerada do medicamento em aprovação total com base nas evidências existentes, incluindo os achados do ensaio ANNEXA-I submetido à agência no início daquele ano [6].
Estudos iniciais
A aprovação acelerada do andexanet alfa em 2018 foi baseada em dois pequenos estudos farmacológicos controlados por placebo e nos resultados iniciais do que era então um ensaio clínico em andamento, aberto e de grupo único, chamado ANNEXA-4. Os estudos farmacológicos recrutaram voluntários saudáveis sem sangramento que receberam principalmente apixabana ou rivaroxabana por quatro dias antes de receberem andexanet alfa. Esses estudos não incluíram desfechos clínicos; em vez disso, mostraram que o andexanet alfa diminuiu a atividade de medicamentos anticoagulantes de ação direta, um desfecho substituto que se pensava ser provável preditor de benefício clínico.
Os resultados iniciais do ensaio ANNEXA-4 mostraram que, de 67 participantes que receberam andexanet alfa para controlar sangramento maior agudo dentro de 18 horas após tomar um anticoagulante oral de ação direta, 18% desenvolveram eventos tromboembólicos (incluindo infarto do miocárdio; acidente vascular cerebral isquêmico; ou coágulo sanguíneo em uma artéria, veia profunda ou nos pulmões) dentro de 30 dias [7]. Portanto, para a aprovação acelerada, o FDA exigiu uma alerta de caixa-preta, a advertência mais proeminente exigida pela agência, sobre o risco de eventos tromboembólicos e morte súbita nos rótulos do andexanet alfa, bem como um ensaio pós-comercialização para comparar o tratamento com andexanet alfa com a cautela padrão.
Publicados em março de 2023, os resultados finais do ANNEXA-4 mostraram que eventos tromboembólicos ocorreram em 10% dos 479 participantes totais que receberam andexanet [8]. Além da falta de um grupo de comparação, este ensaio teve generalização limitada para muitos pacientes que poderiam receber o medicamento em cenários do mundo real. Ele excluiu participantes gravemente enfermos que mais precisariam de tratamento de reversão de sangramento, incluindo participantes comatosos, aqueles com sangramento cerebral grave ou aqueles que necessitassem de procedimentos cirúrgicos de grande porte dentro de 12 horas após o tratamento com andexanet alfa. O ensaio também excluiu participantes com expectativa de vida inferior a um mês.
Ensaio ANNEXA-I
Este ensaio pós-comercialização, não cego, recrutou 530 participantes que desenvolveram hemorragia intracerebral aguda (sangramento no tecido cerebral) dentro de 15 horas após tomar um anticoagulante oral de ação direta [9]. Desses, 263 foram randomizados para receber andexanet alfa e 267 foram randomizados para receber o cuidado padrão (principalmente complexo protrombínico).
O ensaio mostrou que os benefícios de curto prazo da cessação do sangramento devido ao andexanet alfa são superados por seus riscos graves de coágulos sanguíneos.
Para a análise primária de eficácia, os pesquisadores utilizaram dados de apenas 452 participantes. Doze horas após a randomização, 67% dos participantes tratados com andexanet alfa e 53% daqueles que receberam o cuidado padrão atenderam aos critérios de eficácia hemostática (cessação do sangramento). Este desfecho foi um composto de três componentes: expansão de 35% ou menos do volume do hematoma no tecido cerebral (conforme determinado por imagem), uso de terapia de resgate, bem como alteração em relação ao valor basal na Escala de AVC do National Institutes of Health.
Embora a diferença de 14% no desfecho de eficácia hemostática tenha sido estatisticamente significativa, sua significância clínica é questionável porque foi impulsionada pela expansão do hematoma; os outros dois componentes não diferiram substancialmente entre os dois grupos. Além disso, medir a expansão do volume do hematoma 12 horas após a randomização é mais cedo do que o recomendado pelas diretrizes do National Heart, Lung, and Blood Institute [10]. Como não foram coletados dados de imagem além de 12 horas, a expansão tardia do hematoma (indicativa de benefício a longo prazo) é desconhecida. Além disso, como a expansão do hematoma foi medida como uma resposta dicotômica, ela não capturou totalmente o efeito do tratamento. Embora o FDA tivesse levantado anteriormente algumas dessas questões com representantes do fabricante do andexanet alfa, a empresa não as abordou.
Embora quase 80% dos participantes tratados com andexanet alfa tenham recebido uma dose baixa do fármaco, 10% daqueles que foram incluídos na análise final de segurança apresentaram eventos tromboembólicos dentro de 30 dias após a randomização, taxa semelhante à observada entre os participantes do ANNEXA-4. Em contraste, apenas 6% dos participantes que receberam o cuidado padrão apresentaram este evento adverso grave. Este aumento de quase duas vezes nos eventos tromboembólicos associados ao uso de andexanet alfa foi estatisticamente significativo. Além disso, o acidente vascular cerebral isquêmico ocorreu em 7% dos participantes tratados com andexanet alfa, em comparação com 2% daqueles que receberam o cuidado padrão.
O Que Você Pode Fazer
Se você tiver uma condição para a qual um anticoagulante oral é recomendado, discuta com seu médico o fato de que atualmente não existe um antídoto específico comprovado para apixabana ou rivaroxabana. Embora o anticoagulante oral varfarina (Jantoven® e genéricos) seja difícil de usar porque requer exames de sangue frequentes para monitorar seus níveis, entre outros problemas, ele possui um antídoto comprovado e acessível (vitamina K).
A menos que você apresente sangramento súbito e grave, não interrompa o uso do seu medicamento anticoagulante repentinamente sem falar com seu médico, pois isso pode aumentar o risco de coágulos sanguíneos ou derrame.
Procure ajuda médica imediata se você cair ou se machucar, ou se apresentar qualquer sinal de sangramento, coágulo sanguíneo ou derrame enquanto estiver tomando qualquer anticoagulante.
Referências