Gestão dos Ensaios Clínicos, Metodologia, Custos e Conflitos de Interesse

Como já informamos neste boletim, Doshi questionou a integridade dos dados de dois ensaios clínicos randomizados que utilizaram desfechos substitutos e serviram para respaldar a aprovação regulatória do ticagrelor. Além disso, os participantes do estudo apresentavam doença coronariana estável, enquanto o ticagrelor é utilizado em pacientes com síndrome coronariana aguda, e o valor do marcador substituto utilizado nos ensaios — a inibição da agregação plaquetária — continua incerto.

Brophy [1] utiliza o exemplo dos ensaios com ticagrelor para propor o uso de modelos estatísticos hierárquicos na análise dos resultados de ensaios clínicos multicêntricos.

Os modelos estatísticos desempenham um papel muito importante na tomada de decisões científicas e, embora geralmente sejam apresentados como ferramentas neutras, ocultam suposições fortes — muitas vezes não declaradas, não atendidas e irreais — que podem influenciar de forma decisiva as conclusões.

Segundo Brophy [1], o ensaio PLATO é um bom exemplo. A razão de risco estimada de 0,84 (p < 0,001), que reguladores e médicos em âmbito global interpretaram como prova conclusiva da superioridade do ticagrelor, depende em grande medida das suposições ocultas no modelo estatístico escolhido.

O PLATO foi analisado usando um modelo agrupado que assumiu riscos basais e efeitos do tratamento constantes entre diferentes centros de pesquisa, países e regiões — uma suposição improvável, dado que o cuidado pós-infarto do miocárdio é, sem dúvida, diferente nos 43 países participantes. Ignorar quaisquer fatores sistemáticos no nível do centro de pesquisa e do país resultará em intervalos de confiança falsamente precisos e acarreta maior risco de fazer afirmações falsas de benefício.

Por outro lado, um modelo estatístico que analise cada subgrupo regional como se fossem entidades separadas — um modelo não agrupado —, como o subgrupo dos EUA (HR = 1,27; IC 95%: 0,92 a 1,75), é um desperdício, pois exclui a maior parte dos dados dos pacientes randomizados. Esta foi a dificuldade enfrentada pela FDA, que inicialmente rejeitou e depois aprovou o ticagrelor sem que houvesse mudanças na base de dados.

Para solucionar esse problema, Brophy propõe o uso de um terceiro modelo estatístico: a regressão hierárquica. No metanálise hierárquica bayesiana com agrupamento parcial, os efeitos estimados dos estudos individuais se aproximam da média global com maior precisão ou, de forma mais geral, de uma predição baseada nas características de cada centro e país. No entanto, a estimativa agrupada da razão de risco média — ou da razão de risco para um novo estudo hipotético que possa ser realizado — terá uma margem de incerteza mais ampla, refletindo as variações adicionais agora reconhecidas entre regiões ou países.

A metanálise hierárquica do PLATO resulta em uma estimativa agrupada (HR = 0,90; 0,72 a 1,10) com incerteza suficiente para concluir que é necessário confirmar o sinal do ticagrelor em estudos posteriores, especialmente em pacientes dos EUA. Um segundo estudo não foi realizado nos EUA. Além disso, ensaios randomizados posteriores com ticagrelor não mostraram qualquer benefício. As evidências mais recentes sustentam a interpretação mais cautelosa do modelo hierárquico do PLATO e, em menor medida, a superioridade do ticagrelor quando se utiliza o modelo agrupado.

O modelo estatístico utilizado influencia como os dados afetam a aprovação regulatória, a aprovação de diretrizes de diagnóstico e tratamento e a tomada de decisões clínicas. Acreditamos que regressões hierárquicas oferecem estimativas mais robustas e fornecem uma explicação mais completa e transparente da incerteza. Portanto, recomendamos que se tornem o padrão para ensaios randomizados multicêntricos, especialmente quando os dados agregados foram coletados em sistemas de saúde heterogêneos.

Embora os pesquisadores possam optar por rejeitar um modelo hierárquico específico para um ensaio multinacional, deve haver consenso de que, quando as conclusões diferem drasticamente conforme a escolha do modelo estatístico, os dados dificilmente podem ser considerados robustos e é preciso exigir a replicação dos resultados.

Em uma era em que os ensaios globais moldam a prática geral, é essencial garantir a confiabilidade tanto da integridade dos dados quanto dos modelos estatísticos que os acompanham. É preciso analisar criticamente os modelos estatísticos, com a mesma minúcia dedicada aos dados que eles pretendem resumir.