Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Nada nuevo
La combinación de relugolix + estradiol + acetato de noretisterona para tratar a las mujeres con dolor relacionado con la endometriosis no se ha comparado con ningún otro tratamiento hormonal. En dos ensayos clínicos aleatorizados de 24 semanas, esta combinación redujo el dolor relacionado con la endometriosis en más pacientes que el placebo. Este beneficio se debe sopesar con sus muchos efectos adversos, incluyendo las señales y síntomas de la transición a la menopausia. No se dispone de datos de seguimiento a largo plazo, en particular sobre las consecuencias de la reducción de la densidad mineral ósea.
RYEQO – relugolix + estradiol + acetato de noretisterona comprimidos
Gedeon Richter
La endometriosis es un trastorno dependiente del estrógeno que se relaciona con la presencia de tejido mucoso uterino (endometrio) fuera del útero [1-3]. Las lesiones se suelen localizar en la cavidad pélvica. La principal manifestación clínica es el dolor pélvico grave, que ocurre principalmente durante la menstruación (dismenorrea), pero también entre menstruaciones, o durante o después de las relaciones sexuales (dispareunia). En ocasiones, estas lesiones reducen gravemente la calidad de vida, pero hay mujeres en las que no tienen consecuencias clínicas. La endometriosis es una enfermedad crónica que no parece empeorar con el tiempo, y el dolor desaparece generalmente en la menopausia [1-3].
Breve descripción de los tratamientos sintomáticos. En ocasiones, el paracetamol o un antiinflamatorio no esteroideo, como el ibuprofeno, logran aliviar el dolor relacionado con la endometriosis [1-3]. Otra opción es un anticonceptivo hormonal, por ejemplo, una combinación de estrógeno y progestágeno o un dispositivo intrauterino (DIU) que inicialmente libere aproximadamente 20 microgramos de levonorgestrel por día.
El objetivo de estos tratamientos hormonales es inducir la atrofia de las lesiones endometriales. En los ensayos clínicos, ese tratamiento fue más eficaz para reducir el dolor que un placebo o ningún tratamiento. Los agonistas de la gonadorelina (o GnRH, que es el acrónimo de hormona liberadora de gonadotropina) que inducen hipoestrogenismo, es decir, la menopausia artificial, tienen cierta eficacia analgésica, pero no se ha demostrado que ofrezcan ventajas sobre otros tratamientos hormonales. Debido a sus efectos adversos, sobre todo los trastornos óseos y cardiovasculares, solo se deben usar cuando otros tratamientos no logran aliviar el dolor adecuadamente, y por lo general la duración del tratamiento se limita a seis meses [1-3].
A veces, la extirpación quirúrgica de las lesiones es una opción, en cualquier etapa de la enfermedad [2, 3].
Con frecuencia, el dolor reaparece después de interrumpir el tratamiento farmacológico o después de la cirugía [1, 3].
Un antagonista de GnRH combinado con un estrógeno y un progestágeno. El relugolix es un antagonista de GnRH que induce un estado hipoestrogénico. En la Unión Europea, los comprimidos con una combinación de relugolix, el estrógeno estradiol y el progestágeno acetato de noretisterona se autorizaron inicialmente para tratar los síntomas de los miomas uterinos, un problema para el que dicha combinación tiene un balance riesgo-beneficio desfavorable [4]. El objetivo de la combinación con estrógeno y progestágeno es disminuir los síntomas de la menopausia inducidos por el relugolix [4]. Ahora, esta combinación de tres fármacos está autorizada para tratar los síntomas de la endometriosis, después del tratamiento farmacológico o quirúrgico [2].
No hay ensayos clínicos que lo comparen con un tratamiento hormonal, pero sí dos versus placebo. Ningún ensayo clínico ha evaluado a la combinación de relugolix + estradiol + acetato de noretisterona versus otro tratamiento hormonal para tratar la endometriosis [2,3]. Esta autorización se basa principalmente en dos ensayos clínicos aleatorizados, de doble ciego, controlados con placebo y con protocolos similares, en pacientes de 18 a 50 años con dolor asociado a la endometriosis que habían sido diagnosticadas durante los 10 años previos. Después de la aleatorización, 418 pacientes recibieron la combinación de los tres fármacos, y 416 recibieron un placebo. El promedio de la edad de las pacientes al inicio del estudio era de 34 años. La mayoría ya se había sometido a un tratamiento quirúrgico y estaba tomando ibuprofeno para el dolor pélvico, que a menudo limitaba significativamente sus actividades diarias. Aproximadamente un 15% ya había recibido un anticonceptivo con estrógeno y progestágeno, y un 8% un agonista de GnRH. El 2% ya había usado un DIU de levonorgestrel [2, 3].
Los dos criterios principales de valoración fueron la proporción de pacientes en quienes la dismenorrea había disminuido y la proporción de pacientes en quienes el dolor pélvico no menstrual había disminuido: se evaluó usando un puntaje que iba de 0 (sin dolor) a 10 (el dolor más fuerte posible) [2, 3]. La media del puntaje inicial era de aproximadamente 7 para la dismenorrea y 5,5 para el dolor pélvico no menstrual. Se consideró que las pacientes con dismenorrea “respondieron” si, durante los últimos 35 días del tratamiento, el puntaje disminuía al menos 2,8 puntos y no aumentaba el uso de analgésicos. Se consideró que las pacientes con dolor pélvico no menstrual “respondieron” si, durante los últimos 35 días del tratamiento, la media de la reducción era de al menos 2,1 puntos y no aumentaba el uso de analgésicos [2, 3].
La proporción de “respondientes” tras las 24 semanas fue:
Todas las diferencias son estadísticamente significativas [2, 3].
Según datos no comparativos que aportan evidencia de baja calidad, parece que la efectividad de la combinación de los tres fármacos se mantuvo en la mayoría de las 277 pacientes que continuaron el tratamiento durante dos años [2, 3].
Señales y síntomas de transición a la menopausia, entre otros efectos adversos. En ambos ensayos clínicos controlados con placebo, los efectos adversos notificados con la combinación de relugolix + estradiol + acetato de noretisterona fueron similares a los que se notificaron durante su evaluación para tratar los miomas uterinos. Incluyeron, en particular, cefaleas y las señales y síntomas de transición a la menopausia que se podían esperar, a saber: sofocos, disminución de la libido, trastornos del estado de ánimo y sequedad vaginal [2,4]. El 47% de las pacientes en los grupos que recibieron la combinación de tres fármacos padeció al menos un efecto adverso atribuido al tratamiento, versus el 37% en los grupos placebo [2].
En los ensayos clínicos, los eventos adversos observados con más frecuencia en el grupo que recibión la combinación de tres fármacos incluyeron hemorragia ginecológica anormal (incluyendo hemorragia prolongada, irregular o frecuente), que se notificó en aproximadamente un 93% de las pacientes, versus el 23% en los grupos placebo [2]. Tras 24 semanas, se notificó amenorrea (ausencia del período) durante al menos dos meses consecutivos en el 65% de las pacientes en el grupo que recibió la combinación de tres fármacos, versus el 1,4%. En la mayoría de los casos, la amenorrea fue reversible: se resolvió durante los dos meses después de interrumpir el tratamiento [2,5].
Tras 24 semanas, la media de la densidad mineral ósea de la columna lumbar había disminuido un 0,72% en los grupos tratados con la combinación de tres fármacos, mientras que en los grupos placebo había aumentado un 0,12% [2,3,5]. Tras dos años de tratamiento con la combinación de tres fármacos, la densidad mineral ósea de la columna lumbar había disminuido más del 3% en el 20% de las pacientes y más del 7% en el 2,5% de las pacientes. No se dispone de datos después de los dos años de tratamiento. En ambos ensayos clínicos, se excluyó a las pacientes con osteoporosis o con antecedentes de fracturas no traumáticas [2,3,5].
Se reportaron trastornos del estado de ánimo, incluyendo depresión y pensamientos suicidas, en el 8% de las pacientes en los grupos que recibieron la combinación de tres fármacos, versus en el 6% de las participantes en los grupos placebo [2]. La información para la prescripción en EE UU menciona el riesgo de pensamientos suicidas, pero, en mayo de 2025, no se había incluido en el resumen europeo de las características del producto (RCP) [5,6]. La combinación de tres fármacos también tiene los efectos adversos de una combinación de estrógeno y progestágeno, como los eventos tromboembólicos [1].
En base a los datos en animales, obtenidos con hembras gestantes, se debe evitar la combinación de relugolix + estradiol + acetato de noretisterona durante el embarazo [4-6]. El RCP europeo indica que la combinación de tres fármacos inhibe la ovulación tras un mes de uso continuo, y recomienda usar un método anticonceptivo no hormonal durante al menos el primer mes del tratamiento. La información para la prescripción de EE UU es más prudente: no menciona que la combinación de tres fármacos inhiba la ovulación y recomienda el uso de anticonceptivos no hormonales durante todo el tratamiento y durante al menos una semana después de interrumpirlo [4-6].
En la práctica, para las pacientes con dolor muy problemático relacionado con la endometriosis, los tratamientos hormonales de elección siguen siendo una combinación de estrógeno y progestágeno, un DIU de levonorgestrel o posiblemente un agonista de GnRH durante algunos meses.
Revisión de la literatura hasta el 10 de marzo de 2025
En respuesta a nuestra solicitud de información, Gedeon Richter no nos proveyó documentación de su producto.