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Nada nuevo

Mejoró la supervivencia en un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo, pero, a falta de una comparación directa, no se ha demostrado que el quizartinib represente un avance terapéutico sobre la midostaurina. Además, sus efectos adversos son graves y en ocasiones mortales, incluyendo infecciones y arritmias por la prolongación del intervalo QT.

VANFLYTA – quizartinib comprimidos

• 17,7 mg o 26,5 mg de quizartinib (como dihidrocloruro) por comprimido

Daiichi Sankyo

• Antineoplásico; inhibidor de diferentes tirosinas cinasas, incluyendo a la FLT3 con mutación TD
• Indicación: “en combinación con la quimioterapia de inducción de referencia con citarabina y antraciclina, y la quimioterapia de consolidación de referencia con citarabina, seguida de (…) un tratamiento de mantenimiento en monoterapia, para pacientes adultos con leucemia mieloide aguda positiva para FLT3-ITD diagnosticada recientemente”. [procedimiento centralizado UE – medicamento huérfano]
• Dosis: 35,4 mg (es decir, dos comprimidos de 17,7 mg) una vez al día durante dos semanas en cada ciclo de la quimioterapia de inducción y consolidación; posteriormente, como tratamiento de mantenimiento en monoterapia, 26,5 mg una vez al día durante dos semanas; y después se aumenta a 53 mg (es decir, dos comprimidos de 26,5 mg) una vez al día hasta los tres años. La dosis se reduce, en particular, si el paciente también está tomando un inhibidor de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450.

Para los pacientes con leucemia mieloide aguda médicamente aptos para tolerar la toxicidad de la quimioterapia citotóxica, por lo general el tratamiento inicial consta de tres etapas. En la etapa de inducción, cuyo objetivo es inducir la remisión completa, el tratamiento de elección es la combinación de citarabina + una antraciclina. A esto le sigue un tratamiento de consolidación, que se basa en diferentes citotóxicos y, en ocasiones, en un trasplante de células madre hematopoyéticas, dependiendo de las características del paciente (edad, condición física), las características de la enfermedad y los tratamientos quimioterapéuticos que ya haya recibido. En ocasiones, también se ofrece un tratamiento de mantenimiento [1,2].

En aproximadamente un tercio de los casos, las células tumorales albergan un gen FLT3 mutado [1]. Estas mutaciones de FLT3 se dividen en dos tipos: el de duplicaciones internas en tándem (ITD, por sus siglas en inglés), que es el más frecuente; y el de mutaciones o deleciones puntuales en el dominio de la tirosina cinasa (TKD) [2].

La midostaurina inhibe a diferentes tirosinas cinasas, incluyendo a la que el gen FLT3 codifica. Este medicamento se evaluó en un ensayo clínico controlado con placebo en 717 pacientes menores de 60 años con leucemia mieloide aguda con una mutación de FLT3 (ITD o TKD). Cuando se añadió al tratamiento de inducción y consolidación, y se continuó en monoterapia como tratamiento de mantenimiento, la midostaurina aumentó la proporción estimada de pacientes que seguían con vida a los cinco años: el 51% en el grupo midostaurina, versus el 43% en el grupo placebo (p=0,008) [1-3].

El quizartinib inhibe varias tirosinas cinasas, incluyendo a la que el gen FLT3 con mutación ITD codifica. En la Unión Europea, se lo autorizó como complemento de la quimioterapia de inducción y consolidación, y, posteriormente, como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con leucemia mieloide aguda con una mutación FLT3-ITD [2].

No se lo comparó con la midostaurina. No se ha comparado al quizartinib con la midostaurina para tratar este problema. Su permiso de comercialización se basa en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 539 pacientes de 20 a 75 años (mediana de edad de 56 años). Aproximadamente un 36% de los pacientes recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas [2,4,5].

Tras una mediana de seguimiento de aproximadamente 39 meses, la mortalidad (el criterio principal de valoración) fue de aproximadamente un 50% en el grupo quizartinib, versus un 58% en el grupo placebo (p=0,03, según el protocolo, una diferencia estadísticamente significativa), lo que corresponde a una supervivencia estimada a los cuatro años de aproximadamente un 48% versus un 37% [2,4].

Según los análisis realizados por la FDA de EE UU, que no se habían planeado en el protocolo, al parecer el quizartinib no reduce la mortalidad en quienes recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas. Por tal motivo, la FDA no autorizó el uso de quizartinib como tratamiento de mantenimiento en esos pacientes. El permiso de comercialización europeo no incluye esa restricción [6,7].

Infecciones y prolongación del intervalo QT, en ocasiones mortal. Se puede esperar que el quizartinib comparta al menos una parte del perfil de efectos adversos de la midostaurina, que incluye, en particular, trastornos gastrointestinales (incluyendo náuseas, vómitos y estomatitis), infecciones relacionadas con el uso de catéter, linfocitopenia, aumento de las transaminasas hepáticas, y posiblemente también trastornos cutáneos (incluyendo dermatitis exfoliativa) y prolongación del intervalo QT [1].

Durante el ensayo clínico para evaluar el quizartinib, el 54% de los pacientes en el grupo quizartinib padeció al menos un evento adverso grave, versus el 46% en el grupo placebo. Se notificaron infecciones en el 77% de los pacientes versus el 70%, incluyendo shock séptico mortal (3% versus 1%). Se notificó prolongación del intervalo QT en el 14% de los pacientes versus el 4%, que en dos casos versus ninguno resultó en arritmia mortal. Los demás eventos adversos que se notificaron con más frecuencia en el grupo quizartinib fueron los siguientes: trastornos hepáticos (34% versus 27%), principalmente aumento de las transaminasas; neutropenia (20% versus 10%), anemia (11% versus 7%), epistaxis (15% versus 11%); trastornos gastrointestinales, incluyendo vómitos (25% versus 20%) y dolor abdominal (17% versus 14%); y cefalea (28% versus 20%) [2].

Se pueden prever muchas interacciones farmacológicas. Al igual que la midostaurina, el quizartinib es metabolizado por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. El resumen europeo de las características del producto (RCP) recomienda reducir la dosis de quizartinib en pacientes que también están recibiendo un inhibidor de CYP3A4 para prevenir niveles plasmáticos excesivos de quizartinib, que podrían aumentar sus efectos adversos. También recomienda evitar el uso simultáneo de inductores enzimáticos, que podrían reducir la eficacia del quizartinib [1,7].

El uso simultáneo de quizartinib con otro medicamento que prolongue el intervalo QT aumenta el riesgo de arritmias, sobre todo de torsade de pointes [7].

En la práctica, para los pacientes con leucemia mieloide aguda con una mutación FLT3-ITD, no se ha demostrado que el quizartinib tenga un balance riesgo-beneficio más favorable que la midostaurina, que sigue siendo el inhibidor de tirosina cinasa de referencia para tratar este problema.