Medicamentos a Evitar

En julio de 2024, la FDA aprobó el donanemab (Kisunla) para tratar la enfermedad de Alzheimer en pacientes con deterioro cognitivo leve, o que se encontraran en la fase de demencia leve de la enfermedad [1]. El fármaco, que se administra mediante una infusión intravenosa, durante aproximadamente 30 minutos cada cuatro semanas, es un anticuerpo monoclonal diseñado para reducir la acumulación de depósitos proteicos anormales, llamados placas beta amiloides, en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer [2].

La etiqueta de donanemab incluye una advertencia de caja negra (la advertencia más contundente que puede exigir la FDA) sobre anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide (ARIA o amyloid beta- related imaging abnormalities), que pueden ser precursoras de inflamación o hemorragia cerebral potencialmente mortal [3].

Dado que donanemab aporta un beneficio mínimo y conlleva riesgos significativos para la salud, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen instó a la FDA a no aprobarlo [4]. Posteriormente, lo clasificamos como medicamento de “No Usar” [5].

Un análisis de datos nuevos, procedentes de tres ensayos clínicos publicados en la edición de mayo de 2025 de la revista médica JAMA Neurology, proporcionó más evidencia sobre el aumento del riesgo de ARIA (anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide), en pacientes en tratamiento con donanemab, lo que confirma nuestra designación de “No Usar”.

La eficacia y seguridad del donanemab
Como se analiza con más detalle en la edición de noviembre de 2024 de Worst Pills, Best Pills News, el donanemab se aprobó en base a los resultados de un ensayo clínico que utilizó una medida denominada Escala Integrada de Calificación de la Enfermedad de Alzheimer (iADRS, con un rango de puntuación de 0 a 144, en la que las puntuaciones más bajas indican un mayor deterioro), para evaluar la progresión de la enfermedad de Alzheimer [7].

El estudio reveló que, tras 76 semanas, los pacientes que recibieron tratamiento con donanemab presentaron una progresión más lenta de la enfermedad (10,2 puntos, en la escala iADRS), que los que recibieron placebo (13,1 puntos). Sin embargo, la diferencia entre ambos grupos fue solo del 2% (2,9 puntos, en una escala de 144 puntos) y es poco probable que sea clínicamente significativa.

El ensayo también reveló que muchos más participantes que recibieron donanemab (36%) desarrollaron anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide (ARIA), en comparación con los que recibieron placebo (14%). Aunque las anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide no siempre se asocian con síntomas, este estudio reveló que algunos participantes con estas anomalías experimentaron dolores de cabeza, cambios en la visión, confusión, mareos, dificultades para caminar y náuseas.

Los síntomas de los pacientes con anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide también se pueden parecer a los de un accidente cerebrovascular [8]. Además, en este ensayo, el 1,6% de los pacientes que recibieron tratamiento con donanemab presentaron anomalías graves, lo que contribuyó a tres fallecimientos. En el grupo placebo, no se produjeron fallecimientos asociados a las anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide.

Se descubrió que el riesgo de hemorragia cerebral era mayor cuando los participantes tratados con donanemab utilizaban al mismo tiempo aspirina (Bayer y genéricos), anticoagulantes, como la warfarina (Jantoven y genéricos), o medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria (como el clopidogrel [Plavix y genéricos]) [9].

Cabe destacar que, tal y como se indica en la información para la prescripción del donanemab, los pacientes con una mutación genética denominada ApoE4 (que se produce en aproximadamente el 15% de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer) tienen un mayor riesgo de sufrir anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide al recibir tratamiento con donanemab, especialmente si tienen dos copias de esta mutación [10].

El nuevo estudio
El nuevo estudio se basa en análisis exploratorios tanto preespecificados como post hoc; un análisis post hoc no se planifica antes de recopilar los datos y, por lo tanto, puede ser difícil de interpretar [11]. Los análisis agruparon datos de tres ensayos clínicos con pacientes diagnosticados con enfermedad de Alzheimer sintomática en fase inicial, y con niveles elevados de amiloide confirmados. Los análisis incluyeron el ensayo aleatorizado controlado con placebo que se utilizó para la aprobación del donanemab (1.736 participantes), la extensión independiente sin enmascaramiento (1.053 participantes) de ese ensayo y un ensayo aleatorizado de fase II controlado con placebo (257 participantes). De los 3.046 posibles participantes, se incluyeron 3.030 en el nuevo análisis.

Los investigadores descubrieron que, a lo largo de 76 semanas, el tratamiento con donanemab se asoció con una mayor frecuencia de desarrollo de anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide (entre el 32% y el 37% en los tres ensayos), en comparación con los que recibieron placebo (14,2%). Por ejemplo, se produjo inflamación cerebral (ARIA-E o anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide acompañadas de edema) en entre el 20% y el 24% de los que habían recibido donanemab, y solo en el 2% de los participantes que recibieron placebo. La hemorragia cerebral (ARIA-H o anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide con hemorragia) se produjo en el 27-31% de los participantes que recibieron tratamiento con donanemab y en el 13% de los participantes en el grupo placebo.

Aunque la mayoría de los casos de ARIA-E fueron leves o moderados, el 1,5% de los participantes en los ensayos controlados con placebo notificaron casos graves de ARIA-E y el 5,8% notificaron casos sintomáticos de ARIA-E. En todos los ensayos, los síntomas más frecuentes fueron el dolor de cabeza (10-14%) y el estado de confusión (4-5%).

En el 58% de los participantes tratados con donanemab, los episodios de ARIA-E se produjeron durante los tres primeros meses de tratamiento. Una vez que la inflamación cerebral remitió, el 71% de los que habían sufrido un episodio de ARIA-E recibieron al menos una dosis más de donanemab. De los participantes que continuaron tomando el fármaco, el 31% tuvo posteriormente un episodio de ARIA-E. El número máximo de episodios de ARIA-E registrados en un solo participante fue de cinco.

El análisis también reveló que los participantes con la mutación ApoE4 tenían un mayor riesgo de presentar anomalías en las imágenes relacionadas con la presencia de amiloide. En todos los ensayos, aquellos que tenían dos copias de la mutación ApoE4 corrían mayor riesgo de presentar anomalías graves y sintomáticas. Por ejemplo, al tener en cuenta todos los ensayos, las ARIA-E se produjeron en aproximadamente el 42% de los participantes con dos copias de ApoE4, en el 22-24 % de los participantes con una copia del gen, y en el 11-15% de los participantes sin la mutación. Los episodios de ARIA-H también ocurrieron con más frecuencia en aquellos con dos copias de la mutación (50-54%), que en aquellos con una copia (29-31%) o sin copias (18-19%).

La comercialización de donanemab también está autorizada en el Reino Unido. Dado que los riesgos asociados al ApoE4 son mayores, los pacientes que tienen dos copias de la mutación no son elegibles para el tratamiento [12].

Además, basándose en los mínimos beneficios y los riesgos notables para la salud, en marzo de 2025, la Unión Europea decidió en contra de autorizar la comercialización de donanemab. En junio de 2025, la Unión Europea aún no había tomado una decisión definitiva al respecto; el fabricante del medicamento está solicitando una nueva evaluación [13].

¿Qué hacer?
Si usted o un ser querido ha sido diagnosticado con deterioro cognitivo leve, o Alzheimer en fase inicial, no utilice donanemab ni lecanemab (Leqembi) —otro fármaco aprobado para el tratamiento del Alzheimer que actúa sobre la beta amiloide—.

En el mejor de los casos, el donanemab y el lecanemab pueden ralentizar modestamente la progresión de la enfermedad de Alzheimer, pero no revierten el deterioro cognitivo, no recuperan los recuerdos perdidos ni curan la enfermedad de Alzheimer.

Para cualquier persona que corra el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer, se recomienda llevar un estilo de vida saludable. Esto incluye realizar actividad física, seguir una dieta saludable, mantener un peso adecuado, evitar el consumo excesivo de alcohol y dejar de fumar. Además, es necesario tratar adecuadamente enfermedades como la hipertensión arterial, la diabetes, el colesterol alto y la pérdida significativa de la audición o la visión [14].