Precauciones

• En un estudio de cohorte que incluyó a aproximadamente 50.000 consumidores nuevos de un diurético tiazídico, que tuvo una mediana de seguimiento de dos años, aproximadamente un 0,7% del total de los pacientes y un 2,5% de los mayores de 80 años tuvieron un nivel sérico de sodio inferior a 130 mmol/l durante el primer mes de la exposición. Otro estudio de casos y controles mostró un claro aumento del riesgo de hiponatremia desde la primera semana de exposición.

En vista de estos datos, es recomendable controlar los niveles de sodio en sangre antes de empezar el tratamiento con un diurético tiazídico, durante la primera semana del tratamiento, tras el primer mes del tratamiento y posteriormente en intervalos más largos.

El diurético tiazídico clortalidona es el medicamento de elección para tratar la hipertensión en adultos que no cursan un embarazo. Si no está disponible en monoterapia (como sucede en Francia), la hidroclorotiazida parece una opción aceptable [1].

En comparación con otros hipotensores, la interrupción del tratamiento debido a efectos adversos parece menos frecuente con los diuréticos tiazídicos [2]. Sin embargo, al igual que otros diuréticos, conllevan un riesgo de hiponatremia, que se define como una concentración plasmática de sodio menor a 135 mmol/l [3,4]. La hiponatremia grave (menor a 125 mmol/l) puede provocar edema cerebral, que se presenta inicialmente con náuseas, vómitos y malestar, y posteriormente con cefalea, somnolencia, nerviosismo y confusión, y posiblemente convulsiones o coma, que en ocasiones pueden provocar la muerte (a) [3].

Los resúmenes franceses de las características del producto (RCP) de los diuréticos tiazídicos especifican que los niveles séricos de sodio “se deben medir antes de empezar el tratamiento y, posteriormente, en intervalos regulares” pero no aportan detalles sobre la frecuencia del monitoreo (b) [5-7].

¿Cuánto tiempo después de iniciar el tratamiento con un diurético tiazídico se deberían controlar los niveles séricos de sodio? Algunos estudios proporcionan respuestas a este interrogante.

Un efecto adverso frecuente durante el primer mes, sobre todo en los pacientes mayores de 80 años. Se ejecutó un estudio de cohorte con un seguimiento de dos años usando varios registros de servicios médicos de Dinamarca. Este estudio usó una “emulación de ensayo clínico objetivo” para determinar la incidencia de hiponatremia entre los pacientes expuestos o no expuestos a un diurético tiazídico (c) [8]. Los pacientes incluidos fueron adultos de 40 años o mayores que no habían recibido un tratamiento hipotensor durante el año previo.

En un análisis, se comparó a 37.786 consumidores nuevos de bendroflumetiazida (un diurético tiazídico hipotensor) con 44.963 usuarios nuevos de bloqueadores del canal de calcio (que no tienen un riesgo conocido de hiponatremia). En otro análisis, se comparó a 11.943 consumidores nuevos de una combinación a dosis fija de hidroclorotiazida + un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un bloqueante del receptor de angiotensina (BRA) con 85.784 consumidores nuevos de un inhibidor de la ECA o un BRA solo.

Durante el primer mes de exposición al medicamento, aproximadamente un 0,6% de los consumidores nuevos de bendroflumetiazida y un 0,7% de los consumidores nuevos de hidroclorotiazida combinada con un inhibidor de la ECA o un BRA tuvieron niveles séricos de sodio menores a 130 mmol/l, versus aproximadamente un 0,2% en los grupos control [8]. La hiponatremia pareció ser más frecuente en los pacientes mayores: durante el primer mes de seguimiento, aproximadamente un 2,5% de los consumidores nuevos de un diurético tiazídico que eran mayores de 80 años tuvieron un nivel sérico de sodio menor a 130 mmol/l [8].

Aumento del riesgo a partir de la primera semana. En un estudio de casos y controles ejecutado usando bases de datos suecas, se comparó a 11.213 adultos hospitalizados con un diagnóstico principal de hiponatremia con 44.801 controles seleccionados de la población general y emparejados por edad y sexo [9]. La mediana de la edad fue de 76 años, y el 72% eran mujeres.

El 39% de los adultos hospitalizados por hiponatremia se habían expuesto a un diurético tiazídico, versus el 14% de los controles (razón de probabilidades [OR] 4,0; intervalo de confianza del 95% [IC95]: 3,9-4,2). El inicio de un diurético tiazídico durante la semana previa se asoció a un riesgo particularmente alto de hospitalización por hiponatremia (OR 48; IC95: 28-89) [9].

En una serie de 446 casos reportados en 19 publicaciones diferentes, el intervalo promedio entre el inicio del tratamiento con un diurético tiazídico y el diagnóstico de hiponatremia fue de 19 días [10].

También hay un aumento del riesgo en los pacientes con bajo peso. En otro estudio, se comparó a 223 pacientes que tomaban un diurético tiazídico y que fueron hospitalizados en Hong Kong entre 1996 y 2002 por hiponatremia (nivel sérico de sodio menor a 130 mmol/l) con 216 controles que tomaban un diurético tiazídico, pero no tenían hiponatremia, seleccionados aleatoriamente de entre pacientes que no fueron hospitalizados [11].

Se compararon las características de los pacientes con y sin hiponatremia. Un análisis de diferentes criterios clínicos o de laboratorio identificó la edad y el peso corporal como características clínicas asociadas independientemente a un riesgo de hiponatremia. Una mayor edad (por aumentos de 10 años) y un menor peso corporal (por disminuciones de 5 kg) se asociaron a un aumento del riesgo [11].

También se identificó una asociación similar entre el bajo peso corporal y un mayor riesgo de hiponatremia en un estudio que dio seguimiento a 13.325 pacientes durante aproximadamente 10 años, de los cuales 3.456 tomaban un diurético tiazídico [12].

Otros factores de riesgo para la hiponatremia. Hay otros medicamentos exponen a los pacientes a un riesgo de hiponatremia, incluyendo: otros diuréticos, el análogo de la vasopresina desmopresina, muchos antidepresivos, antiepilépticos, inhibidores de la bomba de protones, antiinflamatorios y el tramadol. La exposición a combinaciones de medicamentos que inducen hiponatremia aumenta este riesgo [3].

La hiponatremia también puede ser producto de diferentes trastornos, incluyendo: insuficiencia cardíaca, hipotiroidismo, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (como efecto paraneoplásico, como consecuencia de la exposición a toxinas o medicamentos, o después de una cirugía), cirrosis, insuficiencia suprarrenal, o tras el consumo excesivo de agua [3]. En estos casos, se deben controlar los niveles de sodio con más frecuencia.

En la práctica, en los pacientes que toman un diurético tiazídico la hiponatremia se puede presentar desde la primera semana de exposición. Es muy frecuente en pacientes mayores. A falta de evaluaciones comparativas, todavía se debe establecer la frecuencia óptima para monitorear los niveles séricos de sodio. Es prudente comprobar que no haya hiponatremia antes de empezar el tratamiento con un diurético tiazídico y controlar los niveles séricos de sodio (así como de potasio) a partir de la semana siguiente y tras un mes de tratamiento, y seguir haciéndolo en intervalos más espaciados.

También es prudente controlar los niveles séricos de sodio si hay señales clínicas que indican hiponatremia, como náuseas, cefalea, malestar y confusión, y hacer controles más frecuentes si se empieza un tratamiento con otro medicamento que conlleve un riesgo de hiponatremia. Se debe interrumpir inmediatamente el diurético tiazídico si hay señales clínicas de hiponatremia o si el sodio sérico es menor a 130 mmol/l.

Notas

1. En un estudio, se comparó la mortalidad en 22.052 pacientes que padecieron hiponatremia entre el día 5 y el final del mes 6 del tratamiento tiazídico con la mortalidad en 22.052 controles, emparejados por diferentes características, como edad, comorbilidades y otros tratamientos, que habían recibido un tiazídico, pero no padecieron hiponatremia. En este estudio, la mortalidad fue de aproximadamente el doble durante el año posterior a que presentaran hiponatremia (ref. 13).
2. Respecto del control de los niveles séricos de potasio, los RCP franceses de los diuréticos tiazídicos recomiendan un primer control una semana después de empezar el tratamiento, otro tres o cuatro semanas después, “dependiendo de los factores de riesgo”, y posteriormente en intervalos “regulares” (refs. 5-7).
3. El “ensayo clínico objetivo de emulación” consiste en crear un protocolo para un ensayo clínico comparativo aleatorizado con el objetivo de responder una pregunta de investigación, y usar este protocolo para analizar retrospectivamente datos de pacientes de una base de datos de servicios médicos. Los tratamientos que se comparan en las emulaciones no se asignan aleatoriamente ni se evalúan con doble enmascaramiento. Cuando se ejecutan apropiadamente, los ensayos clínicos objetivos de emulación aportan evidencia de mayor calidad que las comparaciones en un estudio de cohorte, pero de menor calidad que un ensayo clínico aleatorizado y de doble ciego ejecutado adecuadamente (ref. 14).