Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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En la práctica, el uso prolongado de un IBP conlleva un riesgo de efectos adversos graves, sobre todo cuando se toma durante más de un mes y mucho más si son pacientes en estado delicado, como los que padecen cáncer. Es una razón de peso para evitar la prescripción rutinaria de IBP si no existe un problema que justifique claramente su uso.
A comienzos de 2019, se realizó un análisis retrospectivo en Europa usando los datos de dos ensayos clínicos del pazopanib —un citotóxico que inhibe varias tirosinas cinasas— de pacientes con sarcoma de tejidos blandos. Se observó que la supervivencia fue más corta cuando se combinaba el pazopanib con un IBP o con un antagonista del receptor H2 de histamina [1].
En 2024, un estudio de cohorte que usó la base de datos del seguro médico obligatorio francés (SNDS), que incluyó a aproximadamente 34.000 pacientes expuestos a un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR, mostró que la mortalidad aumentó con la exposición concomitante a un IBP [2].
A comienzos de 2025, ¿cuáles son los principales datos de las evaluaciones sobre el exceso de mortalidad con la exposición concomitante a un antineoplásico y a un IBP? ¿Hasta qué punto ayudan estos datos a tomar decisiones médicas?
Un estudio de cohorte grande en pacientes expuestos a un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR. El estudio francés de cohorte resumido arriba incluyó a 34.048 pacientes con cáncer pulmonar a quienes se había dispensado un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR por primera vez entre 2011 y 2021. Se excluyó a los pacientes a quienes se había dispensado varios medicamentos de este tipo, así como a los que murieron hasta 30 días después de la primera prescripción dispensada. De los pacientes incluidos, 26.133 (76,8%) se expusieron al erlotinib, 3.356 (9,9%) al osimertinib, 3.142 (9,2%) al gefitinib y 1.417 (4,2%) al afatinib.
Para cada paciente, la duración acumulada de la exposición al medicamento se estimó usando las fechas de dispensación, las cantidades dispensadas y la dosis diaria definida (DDD) establecida por el Centro colaborador de metodología de estadísticas de medicamentos de la OMS. Después, los autores determinaron el número de días de la exposición concomitante a un IBP y a un antineoplásico inhibidor del EGFR como una proporción de los días de exposición al inhibidor del EGFR [2].
En general, los pacientes que se exponían a un IBP el 20% o más de los días que se también se exponían a un inhibidor del EGFR tenían un riesgo mayor de muerte que los otros pacientes, con un cociente de riesgos (HR) de 1,6 (diferencia estadísticamente significativa). Este riesgo estuvo entre 1,45 (intervalo de confianza del 95% [IC95]: 1,4-1,5) con la exposición concomitante del 10% y 2,2 (IC95: 2,1-2,3) con la exposición concomitante del 80%.
Supervivencia más corta tras la exposición concomitante a un IBP y a diferentes antineoplásicos.
Varias revisiones sistemáticas con metaanálisis han arrojado resultados que coinciden con los de este estudio de cohorte, y otros estudios de cohorte han mostrado efectos similares con otros antineoplásicos que inhiben a las proteínas cinasas BRAF, MEK o CDK4 y CDK6 [3-8].
En 2022, un equipo taiwanés publicó una revisión sistemática con metaanálisis de 14 estudios ejecutados con pacientes con cáncer pulmonar no microcítico avanzado que estaban recibiendo quimioterapia por vía oral o parenteral: algunos se exponían a un IBP y otros no [3]. En la mayoría de los estudios, la quimioterapia se basaba en inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR (dacomitinib, erlotinib o gefitinib) o inhibidores de los puntos de control inmunitario que se dirigen contra PD-1 (nivolumab o pembrolizumab) o PD-L1 (atezolizumab).
Solo algunos estudios incluyeron citotóxicos quimioterapéuticos. La mayoría fueron estudios de cohorte retrospectivos, junto con algunos análisis post hoc de los datos de ensayos clínicos con antineoplásicos. En general, la supervivencia de los pacientes que se expusieron simultáneamente a un IBP y a un antineoplásico fue más corta que la de quienes no se expusieron a los dos, con un HR de 1,4 (IC95: 1,2-1,5). Los resultados fueron similares en el subgrupo de pacientes expuestos a un inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR por vía oral (HR 1,5; IC95: 1,2-1,8) y en el subgrupo expuesto a un inhibidor de PD-1 o de PD-L1 por vía parenteral (HR 1,4; IC95: 1,2-1,7) [3].
Una revisión sistemática con metaanálisis en red de ocho análisis post hoc de ensayos clínicos (de los cuales uno se incluyó en el metaanálisis descrito arriba), comparó la duración de la supervivencia de pacientes con diferentes cánceres avanzados que fueron tratados con inhibidores de los puntos de control inmunitario o con quimioterapia: a algunos también se les había prescrito un IBP [4]. Los resultados coincidieron con los del metaanálisis de 2022, y demostraron una reducción estadísticamente significativa de la duración de la supervivencia en los pacientes expuestos simultáneamente a un IBP y a un antineoplásico.
Además, en Francia se ejecutó un estudio retrospectivo de cohorte con 192 pacientes con melanoma metastásico expuestos a un inhibidor de la cinasa BRAF (vemurafenib o dabrafenib) solo o combinado con un inhibidor de MEK (trametinib o cobimetinib). La mediana del seguimiento fue de 46 meses. Se consideró que los pacientes se habían expuesto a un IBP si se los habían prescrito durante el mes o los tres meses previos al comienzo del tratamiento con estos antineoplásicos. La mediana de la supervivencia de estos pacientes fue de dos años, en comparación con más de cinco años en los pacientes que no se expusieron a un IBP (HR 2,4; IC95: 1,6-3,6).
En este estudio, la exposición concomitante a un IBP por lo general se asoció a la exposición a otros medicamentos (neurolépticos, corticoesteroides, opioides, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes del receptor de angiotensina II, etc.), pero la diferencia en la supervivencia fue mucho más notoria con la exposición concomitante a un IBP que con otros medicamentos [5].
En dos estudios en pacientes con cáncer de mama metastásico que se expusieron a los antineoplásicos inhibidores de CDK4/6 palbociclib (155 pacientes) o ribociclib (148 pacientes) a quienes se dio seguimiento durante más de tres meses, se observaron resultados que en general concuerdan [6,7].
Por último, se realizó un estudio usando una base de datos de un seguro médico francés, que incluyó a 1.028 pacientes con melanoma metastásico que estaban recibiendo un inhibidor de la cinasa BRAF o un inhibidor de MEK. En este estudio, 361 pacientes se expusieron simultáneamente a un IBP durante los primeros meses del tratamiento con un antineoplásico. La mortalidad pareció mayor con la exposición concomitante, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (HR ponderado: 1,1; IC95: 0,9-1,4) [8].
Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar el aumento de la mortalidad con los IBP.
Cuando se toman durante mucho tiempo, los IBP conllevan un riesgo de efectos adversos graves, como infecciones, fracturas e hiponatremia [9].
Los estudios también han mostrado un aumento de la mortalidad en pacientes que toman un IBP en comparación con los que toman un antagonista del receptor H2 de histamina, cuando el tratamiento dura más de un mes [9,10].
Algunos antineoplásicos de administración oral son bases débiles y, por tanto, no se disuelven completamente con un pH superior a 6,5 [9]. Su biodisponibilidad, es decir, la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica depende del pH gástrico [11]. Al aumentar el pH gástrico, los IBP reducen la absorción gastrointestinal y los efectos de estos antineoplásicos, incluyendo a los inhibidores de tirosinas cinasas [10,12].
Otro mecanismo propuesto es por los cambios que los IBP provocan en la microbiota intestinal, que tiene muchas funciones, incluyendo las metabólicas [3,13,14).
En resumen, el uso de IBP no solo conlleva un riesgo de padecer los efectos adversos específicos de estos medicamentos, que pueden acortar la supervivencia del paciente, sino que al parecer también reducen la eficacia de los antineoplásicos mediante diferentes mecanismos que, a mediados de 2025, aún no se han dilucidado.
En la práctica, a mediados de 2025, se sabe que los IBP conllevan un riesgo de efectos adversos graves y de aumento de la mortalidad en comparación con los antagonistas del receptor H2 de histamina, sobre todo cuando se toman durante más de un mes. La evidencia de los estudios publicados de que la supervivencia es más corta en los pacientes expuestos simultáneamente a un antineoplásico y a un IBP recalcan la necesidad de ejercer sumo cuidado. Es una razón importante para evitar la prescripción rutinaria de IBP en estos casos si no existen síntomas graves y persistentes que justifiquen su uso [15].
Cuando un paciente oncológico ha tomado un IBP durante varias semanas y está por empezar el tratamiento con un antineoplásico, es importante planear una reducción gradual y escalonada de la dosis del IBP hasta que se lo retire completamente, para prevenir un rebote de hipersecreción de ácido [16].
Cuando un paciente toma un antineoplásico por vía oral cuya absorción gastrointestinal es sensible al pH gástrico, también es recomendable evitar los antagonistas del receptor H2 de histamina. Si las medidas no farmacológicas no logran aliviar los síntomas gastroesofágicos, una opción es usar antiácidos, como bicarbonato de sodio, carbonato de calcio o sales de magnesio cuando se presentan los síntomas. Sin embargo, se debe recomendar a los pacientes que eviten tomar otros medicamentos hasta dos horas después de tomar el antiácido, ya que los antiácidos suelen reducir la absorción gastrointestinal de los antineoplásicos o de otros medicamentos [9].
Revisión de la literatura hasta el 5 de diciembre de 2024