Solicitudes y Cambios al Etiquetado/Ficha Técnica

En febrero de 2025, la FDA informó a los fabricantes de todos los productos de testosterona sobre los nuevos cambios en el etiquetado/ficha técnica [1]. Cabe destacar que la FDA recomendó eliminar el aumento del riesgo de sufrir efectos cardiovasculares adversos (incluyendo ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o muerte) de la advertencia de caja negra (la advertencia más destacada que la agencia puede exigir) de estos productos. Además, la agencia solo exigirá una advertencia general sobre el riesgo de aumento de la presión arterial (hipertensión), en todos los productos de testosterona.

La FDA tomó estas decisiones en base a los resultados de un único ensayo clínico post comercialización (llamado TRAVERSE), financiado por la industria [2], que presenta varias limitaciones que describimos a continuación. La agencia ignoró las evidencias previas que hace 10 años la llevaron a exigir la advertencia de caja negra sobre el riesgo cardiovascular de los productos con testosterona.

Acerca de los productos con testosterona
La testosterona es una hormona esencial para el crecimiento y el desarrollo de los órganos sexuales masculinos, así como para el mantenimiento de las características secundarias masculinas. El nivel normal de testosterona en sangre en hombres adultos oscila entre 291 y 1.100 nanogramos por decilitro (ng/dl). Los niveles de testosterona disminuyen de forma natural con la edad.

La FDA ha aprobado varias formulaciones de testosterona sintética (consulte el Cuadro siguiente para ver la lista de estos medicamentos que se comercializan actualmente en EE UU).

La FDA aprobó los productos de testosterona como terapia de reemplazo solo para hombres que tienen niveles bajos de testosterona debido a ciertas condiciones médicas que afectan a los testículos, la glándula pituitaria o el hipotálamo, y que causan un trastorno llamado hipogonadismo [3]. Un ejemplo de estos trastornos es la incapacidad de los testículos para producir testosterona debido a problemas genéticos o daños causados por la quimioterapia o una infección.

A pesar de su indicación aprobada limitada, los productos con testosterona se han utilizado ampliamente fuera de lo indicado, en hombres con niveles bajos de testosterona, que no se explican por ninguna razón aparente, salvo el envejecimiento. Los beneficios y la seguridad de dicho uso no aprobado no se han establecido, tal y como reconoce la FDA.

Advertencia inicial sobre seguridad cardiovascular
En febrero de 2014, el Grupo de Investigación en Salud de Public Citizen solicitó a la FDA que exigiera la inclusión de una advertencia de caja negra en las etiquetas de todos los productos de testosterona para alertar sobre el aumento del riesgo de ataques cardíacos y eventos cardiovasculares adversos [4]. Esta solicitud se basó en evidencias procedentes de ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales en los que se demostraba que la terapia con testosterona aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

En julio de 2014, la FDA rechazó nuestra petición. Sin embargo, dos meses después, la agencia convocó una reunión del comité asesor para analizar los mismos estudios mencionados en la petición, así como algunos otros. En marzo de 2015, la FDA reconoció el “posible” aumento del riesgo cardiovascular asociado al uso de testosterona y exigió que se hicieran los cambios correspondientes en el etiquetado/ficha técnica de los productos de testosterona. La agencia también exigió a los fabricantes de productos de testosterona que realizaran un ensayo clínico bien diseñado para analizar si los usuarios de productos con testosterona corrían un mayor riesgo de sufrir un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular.

El ensayo TRAVERSE y sus limitaciones
El ensayo TRAVERSE fue financiado por AbbVie y otros fabricantes de productos de testosterona, para cumplir con los requisitos de post comercialización que la FDA estableció en 2015 [6]. Los investigadores del ensayo inscribieron a 5.246 hombres de entre 45 y 85 años, con una enfermedad cardiovascular existente (o un alto riesgo de padecerla), que informaron tener síntomas de hipogonadismo (como disminución de la libido, fatiga o disminución de la frecuencia de afeitado), y que tenían dos análisis de sangre en ayunas (por la mañana) que mostraban niveles bajos de testosterona (menos de 300 ng/dl).

Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir diariamente gel transdérmico de testosterona al 1,62 % (dosis ajustada para mantener los niveles de testosterona entre 350 y 750 ng/dl), o gel placebo, durante una media de 22 meses, y se les realizó un seguimiento durante una media de 33 meses.

Se suspendió la administración de testosterona o placebo, en los participantes con niveles de testosterona en sangre superiores a 750 ng/dl, o con un nivel de hematocrito (el porcentaje de glóbulos rojos en la sangre de una persona) superior al 54%, así como en aquellos a los que se les diagnosticó cáncer de próstata durante el ensayo.

Durante el seguimiento, proporciones similares de participantes en ambos grupos (7%) desarrollaron un criterio de valoración primario de seguridad cardiovascular: cualquier componente de estas patologías: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular no mortal, o muerte por causas cardiovasculares.

Sin embargo, en algunos criterios de valoración secundarios de seguridad cardiovascular los usuarios de testosterona obtuvieron peores resultados que los usuarios de placebo. Concretamente, los usuarios de testosterona presentaron un pequeño aumento de la presión arterial. Se produjeron arritmias no mortales (latidos cardíacos irregulares) que requirieron intervención, en el 5% de los usuarios de testosterona, y en el 3% de los usuarios de placebo.

La fibrilación auricular (un tipo de ritmo cardíaco irregular) se produjo en el 4% de los usuarios de testosterona y en el 2% de los usuarios de placebo. Además, el 1% de los usuarios de testosterona presentó un coágulo sanguíneo en el pulmón, en comparación con el 0,5% de los del grupo de placebo.

Es importante destacar que el ensayo TRAVERSE tiene importantes deficiencias que limitan su generalización. En general, los participantes no siguieron adecuadamente el tratamiento diario asignado: solo el 39% de los participantes de ambos grupos continuó utilizando el gel que se les había asignado.

Además, debido a los ajustes de la dosis, basados en un estrecho seguimiento de los niveles de testosterona en sangre, los usuarios de testosterona mantuvieron de forma constante niveles de testosterona en sangre cercanos al límite inferior (alrededor de 350 ng/dl) del rango normal, durante todo el ensayo. Estos niveles son inferiores a los niveles sanguíneos objetivo que suelen utilizar los médicos en la práctica clínica [7].

Por otra parte, en el ensayo solo se analizó el uso de gel de testosterona, excluyendo las formulaciones inyectables y orales. Las formulaciones inyectables y orales provocan un mayor aumento de los niveles de hematocrito [8], lo que podría dar lugar a un mayor riesgo cardiovascular entre los usuarios de testosterona, que el que se observó en el ensayo [9].

Consideraciones adicionales
Dada la relación establecida entre el aumento de la presión arterial y las enfermedades cardiovasculares, la FDA no debería haber exigido simultáneamente que se incluyera una advertencia sobre la hipertensión arterial y se eliminara la advertencia sobre las enfermedades cardiovasculares. Del mismo modo, los productos con testosterona aumentan el riesgo de coágulos sanguíneos [10], lo que también puede aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

En 2017, un informe basado en los ensayos sobre la testosterona (conocidos como Ensayos T) reveló un aumento del volumen de placa no calcificada en las arterias coronarias de hombres mayores, que tenían niveles bajos de testosterona asociados a la edad, y que utilizaban gel de testosterona, en comparación con hombres similares que utilizaron un gel placebo durante un año [11].

Por lo tanto, habría sido más prudente que la FDA mantuviera la advertencia sobre el riesgo cardiovascular en las etiquetas de los productos de testosterona, hasta que hubiera ensayos clínicos mejor diseñados y más largos, con diversas formulaciones, que proporcionaran una mejor comprensión de la seguridad cardiovascular del tratamiento con testosterona en hombres con hipogonadismo.

¿Qué hacer?
Considere la terapia con testosterona solo si es un hombre con un diagnóstico confirmado de hipogonadismo debido a una condición médica. En este caso, hable con su médico sobre si los posibles beneficios de la terapia de reemplazo de testosterona superan el riesgo de enfermedad cardiovascular y otros riesgos, como el abuso, la dependencia (necesidad de dosis más altas) y los síntomas de abstinencia (como depresión, fatiga, insomnio e irritabilidad).

De lo contrario, le recomendamos que nunca utilice productos de testosterona por motivos no aprobados, incluyendo el tratamiento de los síntomas del envejecimiento normal. Es más beneficioso adoptar estrategias más sencillas y seguras, como hacer ejercicio y mantener un peso saludable.

Si utiliza algún producto con testosterona, acuda inmediatamente al médico si experimenta algún síntoma de ataque cardíaco o accidente cerebrovascular, como dolor o presión en el pecho, dificultad para respirar, ritmo cardíaco rápido o irregular, dificultad para hablar o debilidad en un lado del cuerpo.

También controle de cerca su presión arterial y esté atento a los síntomas de coágulos sanguíneos en las piernas (dolor, edema, calor y enrojecimiento) o en los pulmones (dificultad respiratoria aguda).

Comentario de SyF: Esta medida de actualización integral de seguridad en el etiquetado para todos los medicamentos que contienen testosterona, basada principalmente en los hallazgos del estudio clínico TRAVERSE, donde se observó un aumento significativo en la incidencia de hipertensión arterial y de eventos tromboembólicos venosos (como la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar), debe servir para que el personal de salud, cuidadores, familiares y pacientes tomen precauciones para proteger la salud de las personas expuestas a estos medicamentos y disminuir la probabilidad de efectos adversos.

Las nuevas advertencias señalan que el uso de testosterona puede elevar la presión arterial y, con ello, aumentar el riesgo cardiovascular a largo plazo y otros problemas vasculares.

Es importante que los pacientes y los profesionales de la salud controlen periódicamente la presión arterial de los que reciben tratamiento con testosterona, y se evite la prescripción de estos fármacos en hombres con hipertensión no controlada; esto con el objetivo de evitar o disminuir los riesgos cardiovasculares y tromboembólicos asociados a dichos medicamentos.

Las modificaciones en las etiquetas de seguridad se aplican a todos los productos con testosterona, incluyendo Androgel, Aveed, Azmiro, Jatenzo, Kyzatrex, Natesto, Testim, Tlando, Vogelxo y Xyosted [1].

Particularmente, el producto Aveed (testosterona undecanoato inyectable) mantiene su programa de acceso restringido REMS, debido a los riesgos de microembolismo pulmonar por aceite (POME), y a las reacciones de anafilaxia que se pueden presentar durante o inmediatamente después de su administración [1].