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Un nuevo obstáculo grave para CRISPR: según dos estudios, las células editadas podrían causar cáncer (A serious new hurdle for CRISPR: Edited cells might cause cancer, two studies find)
Sharon Begley
Statnews, 11 de junio de 2018
https://www.statnews.com/2018/06/11/crispr-hurdle-edited-cells-might-cause-cancer/ (requiere suscripción)
Traducido por Salud y Fármacos

Editar los genomas celulares con CRISPR-Cas9 podría aumentar el riesgo de que las células alteradas, destinadas a tratar la enfermedad, desencadenen cáncer, advierten dos estudios publicados el lunes, y que podrían afectar la estrategia de las compañías que desarrollan terapias basadas en CRISPR.

En los estudios, publicados en Nature Medicine, los científicos encontraron que las células, cuyos genomas CRISPR-Cas9 logran editar con éxito, podrían sembrar tumores en el paciente. Esto podría provocar que algunas células editadas con CRISPR se conviertieran en bombas de tiempo, según investigadores del Instituto Karolinska de Suecia y, por separado, de Novartis.

CRISPR ya ha esquivado dos problemas potencialmente mortales: una reclamación hecha en 2017 por haber causado una gran cantidad de efectos no intencionados fue retractada en marzo, y un informe de inmunidad humana a Cas9 se descartó por considerar que es manejable. Pero los expertos se están tomando en serio el descubrimiento de riesgo de cáncer.

El CEO de CRISPR Therapeutics, Sam Kulkarni, dijo a STAT que los resultados son “verosímiles”. Aunque es probable que se apliquen solo a una de las formas en que CRISPR edita genomas (reemplazando el ADN causante de enfermedades con versiones saludables) y no a la otra (solo extirpando ADN), dijo, “es algo a lo que debemos prestar atención, especialmente a medida que el uso de CRISPR se amplia a más enfermedades. Tenemos que investigar y asegurarnos de que las células editadas que se devuelven a los pacientes no se vuelven cancerosas”.

Otro científico importante de CRISPR, que pidió no ser identificado debido a su participación en empresas de edición de genomas, calificó los nuevos datos de “bastante sorprendentes” y expresó preocupación por no haberse percatado de un posible error fatal en algunos usos de CRISPR.

Por otro lado, el documento de Novartis ha estado disponible en forma preliminar desde el verano pasado, y los expertos de CRISPR “no se han asustado”, dijo Erik Sontheimer, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, cofundador de Intellia Therapeutics. “Es algo a lo que se debe prestar atención, pero no creo que sea un factor determinante” para las terapias CRISPR.

Los grupos de Karolinska y Novartis probaron CRISPR en diferentes tipos de células humanas: células de la retina y células madre pluripotentes, respectivamente. Pero encontraron esencialmente el mismo fenómeno. El estándar CRISPR-Cas9 funciona cortando ambas cadenas de la doble hélice del ADN. Esta lesión hace que una célula active un kit de primeros auxilios bioquímicos dirigido por un gen llamado p53, que o bien repara el ADN o hace que la célula se autodestruya.

Cualquiera que sea la acción que realice p53, la consecuencia es la misma: CRISPR no funciona, ya sea porque la edición del genoma no es posible o la celula está muerta. (El equipo de Novartis calculó que p53 reduce la eficiencia de CRISPR en las células pluripotentes en diecisiete veces). Eso podría explicar algo que se documenta una y otra vez: CRISPR es muy ineficiente, solo logra editar correctamente una minoría de los genomas de las células en las que se introduce, generalmente a través de un virus.

“Encontramos que cortar el genoma con CRISPR-Cas9 indujo la activación de p53”, dijo Emma Haapaniemi, autora principal del estudio de Karolinska. Eso “dificulta mucho la edición”.

La otra cara de p53 que repara ediciones CRISPR, o mata las células que aceptan ser editadas, es que las células editadas que sobreviven lo hacen precisamente porque tienen un p53 disfuncional y, por lo tanto, carecen de este mecanismo que arregla o mata.

La razón por la que eso podría ser un problema es que la disfunción de p53 puede causar cáncer. Y no solo de vez en cuando. Las mutaciones de P53 son responsables de casi la mitad de los cánceres de ovario; el 43% de los cánceres colorrectales; el 38% de los cánceres de pulmón; casi un tercio de los cánceres de páncreas, estómago y hígado; y una cuarta parte de los cánceres de mama, entre otros.

El equipo de Novartis estaba viendo cómo aumentar la eficiencia de la edición CRISPR en células madre pluripotentes. Debido a que este tipo de célula madre puede transformarse en prácticamente cualquier tipo de célula, podría ser capaz de tratar una variedad de enfermedades. El neurocientífico Ajamete Kaykas, de los Institutos de investigación biomédica de la compañía en Cambridge, Massachusetts, logró aumentar la eficiencia de CRISPR para insertar o eliminar trozos de ADN en hasta en un 80%. Desafortunadamente, cuando CRISPR funcionó, fue porque p53 no funcionaba, lo que ocasiona preocupación por el cáncer.

Consecuentemente, el documento de Novartis concluye que “será fundamental garantizar que [las células editadas del genoma] tengan una p53 funcional antes y después de la ingeniería [del genoma]”. El equipo de Karolinska advierte que la p53 y los genes relacionados “deben ser monitoreados cuando se desarrollan terapias basadas en células que utilizan CRISPR-Cas9”.

El hallazgo p53 no significa que se descarte CRISPR. Por un lado, “los dos artículos presentan resultados preliminares”, dijo a STAT el bioquímico Bernhard Schmierer, de Karolinska, co-líder de su estudio. “No está claro si los hallazgos se traducen en células realmente utilizadas en los estudios clínicos actuales”.

Por otro lado, el problema de p53 podría ser peor con Cas9 que con otras enzimas que cortan el ADN y se utilizan en CRISPR. Y, lo que es crucial, probablemente solo afecta a una vía de edición del genoma.

CRISPR edita los genomas de dos maneras. Saca el trozo de ADN causante de la enfermedad, en un proceso denominado unión final no homóloga (NHEJ), o alteración de genes. Así es como CRISPR Therapeutics intenta tratar la enfermedad de células falciformes. Alternativamente, CRISPR corta el tramo de ADN que causa enfermedades y lo reemplaza por nucleótidos saludables, es lo que se conoce como reparación dirigida por homología (HDR) o corrección genética. Varios laboratorios universitarios están investigando HDR para tratar la distrofia muscular de Duchenne, entre muchas otras enfermedades.

Haapaniemi dijo que en las células normales y maduras que ella y su equipo estudiaron, la alteración del gen “puede ocurrir incluso cuando se activa la p53”.

Esa es una buena noticia para los programas de células falciformes y talasemia de CRISPR Therapeutics, así como para el producto principal de Editas Medicine, que trata una forma de ceguera y otras patologías; ya que todas ellas utilizan la alteración del gen NHEJ. Tampoco debería afectar el enfoque de alteración de genes que Intellia y Regeneron están utilizando para la amiloidosis por transtiretina.

La edición de células T basada en CRISPR para tratar el cáncer, que los científicos de la Universidad de Pennsylvania están estudiando en un ensayo clínico, tampoco debería tener un problema de p53. Tampoco lo debería tener ninguna terapia desarrollada con la edición de base CRISPR, que no interrupe la doble cadena que desencadena la p53. Desarrollado por David Liu de Harvard, la edición de base reemplaza una “letra” incorrecta de ADN con la correcta, sin cortes, y es la base que utiliza Beam Therapeutics.

Sin embargo, el problema de p53 podría afectar a otros productos que las compañías esperan desarrollar mediante la corrección de genes, incluyendo la enfermedad por almacenamiento de glucógeno, la fibrosis quística y la inmunodeficiencia combinada grave.

También es un problema potencial para las células madre. Allí, según mostró el equipo de Novartis, la inactivación de p53 parece ser necesaria tanto para la interrupción del NHEJ como para la corrección de HDR. (Kaykas, de Novartis, dijo que no podía hablar con un periodista sin la autorización de la oficina de comunicaciones de la compañía). Esto podría ser un problema para las terapias que utilizan células madre editadas por CRISPR. La misma p53 disfuncional que permite que CRISPR realice su magia también hace que las células tegan mayor probabilidad de convertirse en cancerosas.

Lo que plantea una pregunta obvia: si las células editadas con éxito por CRISPR pueden sembrar cánceres, ¿por qué no se ha observado antes y por qué los ratones CRISPR no han desarrollado tumores?

Haapaniemi de Karolinska dijo que el efecto se manifiesta en experimentos a gran escala como el de ella y Novartis”, pero se puede pasar por alto en estudios a pequeña escala donde los investigadores solo se centran en editar un gen en un tipo de célula”. Al hablar con otros científicos, dijo: “Parece que otros equipos han notado el efecto p53 en la edición”, pero no lo han enfatizado.

Jacob Corn, de la Universidad de California en Berkeley, dijo que, aunque en algunos casos su laboratorio ha visto evidencia de activación de p53, “han buscado efectos de crecimiento después de la edición [de células madre hematopoyéticas] y no encontraron nada”. No tiene “razón para dudar de los resultados en las células madre pluripotentes” que documenta la nueva investigación, agregó.

En cuanto a por qué nadie ha informado que los ratones con CRISPR contrajeron cáncer, Haapaniemi dijo: “Esta es una buena pregunta”. Una de las razones podría ser que “los ratones de laboratorio se matan antes”, lo que quizás deja muy poco tiempo para que desarrollen cáncer.

Pero Corn dijo que él y otros “han estado buscando la posibilidad de cáncer. Hasta ahora, nadie ha visto evidencia de este, ni por el estado de p53 ni inducido por la edición”.

Sin embargo, tildó a los dos artículos como “importantes, ya que les recuerdan a todos que la edición del genoma no es mágica”.

Corrección: Jacob Corn dijo que su laboratorio no ha visto los efectos de p53 en las células madre hematopoyéticas.

creado el 4 de Diciembre de 2020