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ADVIERTEN

Investigaciones

Las limitaciones y riesgos potenciales de usar variables subrogadas
(The limitations and potential hazards of using surrogate markers)
Therapeutics Letter 2014 (92)

http://www.ti.ubc.ca/letter92
Traducido por Juan Erviti

A menudo se aconseja a los médicos que fundamenten su prescripción en datos de variables subrogadas. Esto es muy habitual en la terapéutica basada en Guías para enfermedades crónicas como la diabetes mellitas tipo 2 [1] y la enfermedad cardiovascular [2].

La FDA define una variable subrogada como “una medida de laboratorio o signo físico que se usa en ensayos terapéuticos como sustituto de una variable clínicamente significativa, que es una medida directa sobre lo que siente un paciente, sus funciones o su supervivencia y que se espera que prediga el efecto de la terapia [3]. Algunas variables subrogadas comunes incluyen la glucohemoglobina (HbA1c) para la diabetes mellitus, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) y la presión arterial para la enfermedad cardiovascular, y la densidad mineral ósea (DMO) para la osteoporosis.

Los objetivos subrogados pueden llevar a que se haga un mal uso de los escasos recursos sanitarios, si la decisión de iniciar un tratamiento se fundamenta en un valor “umbral” sin evidencia clínica. Una vez instaurado el fármaco, normalmente se utilizan las variables subrogadas para monitorear la eficacia de la terapia y modificar el tratamiento. Se asume que la variable subrogada nos informa sobre si el tratamiento está reduciendo el riesgo de morbilidad y mortalidad. Este enfoque puede ser arriesgado según veremos en los ejemplos que adelante se exponen.

En este número se sugiere una perspectiva para el uso de variables subrogadas. También se aborda la utilidad de tratar “objetivos” compuestos por variables subrogadas y el uso de variables subrogadas en las escalas de predicción de riesgo. Cuando se usan los datos en variables subrogadas para hacer recomendaciones a un paciente concreto, los facultativos deberían preguntarse cuatro cuestiones importantes:

1. ¿El “empeoramiento” de una variable subrogada indica con fiabilidad un incremento de riesgo de morbilidad y mortalidad?
Si tomamos el colesterol total (CT) como ejemplo, a pesar de la creencia generalizada de que el CT elevado es un factor de riesgo de muerte, una serie de estudios muestran que el CT elevado se asocia con un descenso de mortalidad o no presencia una asociación con la mortalidad [4-7]. Por tanto, el CT no es un marcador de incremento de riesgo.

Lección: el empeoramiento de una variable subrogada no siempre indica un aumento de riesgo de morbilidad y mortalidad.

2. ¿La “mejora” de una variable subrogada específica conlleva una menor morbilidad y mortalidad?
Hay muchos ejemplos en los que la mejora de una variable subrogada se asocia con un daño más que con un beneficio. A continuación se citan algunos ejemplos. El torcetrapib reduce el c-LDL y aumenta el c-HDL pero, sin embargo, aumenta la mortalidad y la morbilidad cardiovascular [8].

La rosiglitazona disminuye la HbA1c en diabéticos tipo 2 pero incrementa la incidencia de infarto de miocardio [9, 10]. El flúor incrementa la DMO pero aumenta la incidencia de fracturas [11]. Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ej, darbepoetina) aumentan la hemoglobinemia en pacientes con enfermedad renal crónica pero incrementan el riesgo de ictus y trombosis [12].

Más aún, la magnitud del cambio observado en una variable subrogada no predice necesariamente la magnitud del beneficio clínico. En el ensayo clínico más grande sobre estatinas, los pacientes que alcanzaron mayores niveles de reducción de c-LDL tuvieron el mismo beneficio relativo (RR 0,79) que el grupo que experimentó la menor reducción (RR 0,78) [13].

Lección: La “mejora” de variables subrogadas habituales a través de los medicamentos no predijo una mejora en resultados de salud en estos ejemplos. El uso de fármacos para “mejorar” los resultados de las variables subrogadas puede ser dañino más que útil. Una vez que esta evidencia “contraria” se demuestra para una determinada variable subrogada, los facultativos deberían cuestionar su utilización en otras situaciones. El hecho de entender esto puede liberar tanto al médico como al paciente de la búsqueda de cifras objetivo a expensas de la salud del paciente.

3. ¿Los beneficios de usar variables subrogadas como objetivos terapéuticos superan a los daños?
Habitualmente las guías recomiendan que los facultativos ajusten los tratamientos para alcanzar unos resultados en variables subrogadas (ej: presión arterial, c-LDL o HbA1c). La forma científica de comprobar si los “mejores” resultados en una variable intermedia es algo realmente bueno para los pacientes es aleatorizar a los pacientes a distintos objetivos subrogados y evaluar los resultados clínicos. Para los objetivos de c-LDL, esto no ha sido nunca comprobado en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) [14].

Los ECA que comparan los beneficios los objetivos más bajos de tensión arterial (<135/85 frente al estándar <140-160/90) no han mostrado que los beneficios de alcanzar unos objetivos más bajos compensen los daños ocasionados [15, 16]. Una nueva guía de EEUU sobre presión arterial desarrollada de acuerdo con las recomendaciones del Institute of Medicine de evitar los conflictos de interés, reconoce esta evidencia al revisar los objetivos de tensión en 2014, aceptando valores más altos [17].

En la diabetes tipo 2, el ensayo ACCORD demostró que el intento de alcanzar un objetivo de HbA1c más bajo (<6,0 %) en comparación con el objetivo estándar (7,0-7,9%) aumentaba la mortalidad y no hacía disminuir los episodios cardiovasculares de forma significativa [18]. Los ensayos ADVANCE [19] y VADT [20] también demostraron las desventajas de los objetivos subrogados más bajos, que dieron pie a cambios en las guías más relevantes.

Lección: el buscar objetivos subrogados de eficacia no probada o que se han mostrado dañinos no es coherente con los principios de la medicina basada en la evidencia.

4. ¿Es útil emplear valores de variables subrogadas en las herramientas de predicción de riesgo?
Algunos facultativos suelen utilizar regularmente herramientas de predicción de riesgo (ej: Reynolds Risk Score [21]) para estimar o predecir el riesgo de morbilidad o mortalidad en un paciente concreto. Las herramientas de predicción del riesgo incluyen variables subrogadas para calcular el riesgo de los individuos. Hay una preocupación creciente por el hecho de que estas herramientas no predicen de forma precisa el riesgo para una población y, mucho menos, para un individuo concreto [22, 23].

Cuando una variable subrogada no es un factor predictor del riesgo fiable, este problema no debería causar sorpresa.

Lección: cuando hay evidencia de que el “empeoramiento” de los datos de una variable subrogada no predice el riesgo de forma fiable, la utilización de herramientas que incorporan la variable subrogada es potencialmente engañosa.

Conclusión

  • Lo más habitual es que las variables subrogadas empleadas no hayan demostrado predecir el riesgo de morbilidad o mortalidad de forma fiable y, por tanto, su uso en calculadoras de riesgo es cuestionable.
  • La evaluación de la eficacia de la terapia farmacológica en base a los resultados en variables subrogadas no ha demostrado corresponderse con beneficios clínicos y hay importantes ejemplos en los que esta estrategia es dañina.
  • Evite perseguir objetivos subrogados (ej: objetivos de c-LDL) que no hayan demostrado un beneficio neto en salud.

Referencias

  1. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2013 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.
  2. Anderson TJ, Gregoire J, Hegele RA et al. 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in the Adult. Canadian Journal of Cardiology 2013;29(2):151-167.
  3. US FDA. New drugs, antibiotic and biological drug product regulations; accelerated approval. Proposed rule. 57 federal register 13234-13242 (1992).
  4. Beaglehole R, Foulkes MA, Prior IA, Eyles EF. Cholesterol and Mortality in New Zealand Maoris. British Medical Journal 1980;280(6210):285-7.
  5. Krumholz HM, Seeman TE, Merrill SS et al. Lack of Association Between Cholesterol and Coronary Heart Disease Mortality and Morbidity and All-Cause Mortality in Persons Older Than 70 Years. JAMA. 1994;272:1335-1340.
  6. Petursson H, Sigurdsson JA, Bengtsson C et al. Is the use of cholesterol in mortality risk algorithms in clinical guidelines valid? Ten years prospective data from the Norwegian HUNT 2 study. J Eval Clin Pract. Feb 2012; 18(1): 159–168.
  7. Iso H, Naito Y, Kitamura A et al. Serum total cholestrol and mortality in a Japanese population. J Clin Epidemiol. 1994 Sep;47(9):961-9.
  8. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M et al. Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events. N Engl J Med 2007; 357:2109-2122.
  9. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K et al. Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007,
  10. Issue 3. Art. N o.: CD00 6063. DOI: 10.1002/14651858.CD006063.pub2
  11. Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone revisited: an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med. 2010 Jul 26;170(14):1191-1201.
  12. Haguenauer D, Shea B, Tugwell P et al. Fluoride for treating postmenopausal osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art. No.: CD002825. DOI: 10.1002/14651858.CD002825.
  13. Palmer S, Navaneethan SD, Craig JC et al. Meta-analysis: Erythropoiesis-Stimulating Agents in Patients With Chronic Kidney Disease. Ann Intern Med. 2010;153:23-33.
  14. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
  15. Hayward RA, Krumholz HM. Three Reasons to Abandon Low-Density Lipoprotein Targets An Open Letter to the Adult Treatment Panel IV of the National Institutes of Health. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:2-5.
  16. Arguedas JA, Perez MI, Wright JM. Treatment blood pressure targets for hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD004349. DOI: 10.1002/14651858.CD004349.pub2.
  17. Arguedas JA, Leiva V, Wright JM. Blood pressure targets for hypertension in people with diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD008277. DOI: 10.1002/14651858.CD008277.pub2.
  18. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

  19. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2560-2572.
  20. Duckworth W, Abraira C, Mortiz T et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009; 360:129-139.
  21. Reynolds Risk Score. (n.d.). Retrieved January 16, 2015, from http://www.reynoldsriskscore.org/
  22. Ridker PM, Cook NR. Statins: new American guidelines for prevention of cardiovascular disease. Lancet 2013; 382 (9907):1762–1765.
  23. Nissen SE. Prevention Guidelines: Bad Process, bad outcome. JAMA Internal Med 2014;174(12):1972-73.
  24. James PA, Oparil S, Carter BL et al. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults. Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520.
creado el 12 de Septiembre de 2017