Prescripción

Varios medicamentos autorizados como tratamientos “modificadores de la enfermedad” o que se usan con ese objetivo para tratar la esclerosis múltiple son genotóxicos. Pueden dañar el material genético dentro de las células reproductoras, es decir, los ovocitos (gametos femeninos) o los espermatozoides (gametos masculinos), y las células derivadas de ellos.

Existen tres tipos de fármacos genotóxicos: los mutágenos, que inducen cambios en la secuencia de ADN; los aneugénicos, que inducen un cambio en el número de cromosomas dentro de las células; y los clastógenos, que inducen rupturas cromosómicas. Cuando una célula con un genoma dañado no se repara ni se destruye, permanece en el organismo con sus anomalías. En otras palabras, los fármacos genotóxicos a veces pueden tener efectos irreversibles y transmisibles [1].

Los cambios genéticos en las células de la línea germinal pueden provocar aborto espontáneo, infertilidad y trastornos morfológicos en el niño (es decir, efectos teratogénicos) [1].

Azatioprina: mutagénica y teratogénica. La azatioprina es un inmunosupresor citotóxico y mutagénico. Bloquea la división de linfocitos e interfiere con la síntesis de ácidos nucleicos. Es teratogénica en modelos animales: causa defectos esqueléticos, anomalías oculares y viscerales y hendiduras orales [2, 3]. Basándose en los datos de varios registros europeos de los desenlaces de poco más de 500 embarazos, los niños expuestos en el útero a la azatioprina tienen un mayor riesgo de malformaciones, especialmente defectos cardíacos. También se han observado anomalías cromosómicas transitorias en los linfocitos de niños expuestos en el útero.

Se han notificado casos de restricción del crecimiento fetal, parto prematuro y bajo peso al nacer después de la exposición en el útero a la azatioprina, particularmente cuando se combina con corticosteroides. Ocasionalmente, la colestasis del embarazo se ha asociado al tratamiento con azatioprina. Los efectos adversos de la azatioprina pueden ocurrir en el feto y el recién nacido, en particular trastornos hematológicos, como anemia, leucopenia, trombocitopenia o incluso pancitopenia [3-8].

Un estudio basado en el registro madre-hijo francés Épi-Mères, que contiene datos del Sistema Nacional Francés de Datos de Salud (SNDS), identificó un total de 20.567 embarazos ocurridos entre 2010 y 2021 en 13.747 mujeres con esclerosis múltiple de 15 a 49 años. Se identificaron alrededor de 100 embarazos expuestos a la azatioprina. La azatioprina se continuó durante todo el embarazo en aproximadamente una décima parte de los casos. No se especificaron los desenlaces de estos embarazos expuestos [9].

Ácido micofenólico: genotóxico y teratogénico. El ácido micofenólico es genotóxico y teratogénico en varias especies de animales: provoca malformaciones graves (hidrocefalia, agnatia, anoftalmia, fallo de cierre de la pared torácica, anomalías renales, etc.) tras la exposición a dosis equivalentes, o incluso muy inferiores, a las que se recomiendan generalmente para uso terapéutico. También se han observado muertes fetales. No se ha descartado el riesgo de efectos genotóxicos sobre los espermatozoides [3, 6-8].

Cuando se toma ácido micofenólico durante el embarazo, provoca aborto espontáneo en aproximadamente la mitad de las mujeres y malformaciones en una cuarta parte de los niños, en particular en los oídos, los ojos, el rostro (hendiduras bucofaciales), los dedos (polidactilia, sindactilia), el esófago (atresia), el corazón, los riñones o el sistema nervioso (espina bífida) [3,6-8, 10].

En el segundo y tercer trimestre del embarazo y cerca del parto, los efectos adversos del ácido micofenólico pueden ocurrir en el feto, en particular: supresión de la médula ósea, hiperglucemia, hipotensión o hipertensión, necrosis tubular renal y hemorragia gastrointestinal. La inmunosupresión que induce puede aumentar el riesgo de transmisión vertical de infecciones al feto, en particular la infección por citomegalovirus [5, 10]. Según el registro de Épi-Mères, menos de 10 embarazos en mujeres con esclerosis múltiple estuvieron expuestos al ácido micofenólico entre 2010 y 2021. No se especificaron los desenlaces de estos embarazos [9].

Cladribina: clastogénica y teratogénica. El fármaco citotóxico cladribina es un análogo de nucleósido de purina. Actúa como antimetabolito e inhibe la síntesis y reparación del ADN, particularmente en linfocitos y monocitos. Tiene un efecto clastogénico. Es teratogénico en modelos animales (anomalías esqueléticas, exencefalia, microcefalia, hendiduras bucales, etc.) y puede causar la muerte embrionaria [2, 7, 11, 12].

Se dispone de datos de seguimiento de solo unos 30 embarazos expuestos a la cladribina durante los seis meses previos o posteriores al inicio del embarazo, sin señales de seguridad significativas [5]. Se puede esperar que la inmunosupresión prolongada inducida por la cladribina aumente el riesgo de infecciones graves en la madre y el niño [12]. En el registro Épi-Mères, no se registraron datos sobre embarazos expuestos a cladribina en mujeres con esclerosis múltiple entre 2010 y 2021 [9].

Metotrexato: mutagénico, teratogénico y embriotóxico. El metotrexato es un inmunosupresor utilizado para tratar diversas enfermedades autoinmunes. Es un antagonista del ácido fólico. El metotrexato es mutagénico y citotóxico. También es teratogénico y embriotóxico: la exposición durante el embarazo aumenta el riesgo de aborto espontáneo, restricción del crecimiento fetal y defectos congénitos graves. Incluso en dosis bajas, el metotrexato puede provocar malformaciones craneofaciales y cardiovasculares, y anomalías del sistema nervioso central o de las extremidades [3, 5- 6, 13]. Se han notificado muertes fetales [8].

Se puede esperar que la inmunosupresión prolongada inducida por el metotrexato aumente el riesgo de infecciones graves en la madre y el niño [13]. Se ha notificado discapacidad intelectual [5]. Según el registro Épi-Mères, menos de 10 embarazos en mujeres con esclerosis múltiple estuvieron expuestos al metotrexato entre 2010 y 2021. No se especificaron los desenlaces de estos embarazos [9].

Ciclofosfamida: genotóxica y teratogénica. La ciclofosfamida es un fármaco citotóxico alquilante de la clase de la mostaza nitrogenada. Es citotóxica, genotóxica y teratogénica, y conlleva un riesgo, en particular, de malformaciones de las extremidades, el rostro y los ojos en los niños expuestos en el útero [5-7, 14].

El registro Épi-Mères no contenía datos sobre embarazos expuestos a la ciclofosfamida en mujeres con esclerosis múltiple para el periodo entre 2010 y 2021 [9].

Mitoxantrona: genotóxica y teratogénica. La mitoxantrona es un fármaco citotóxico de la clase de las antraciclinas. Se utiliza para tratar la esclerosis múltiple por sus efectos inmunosupresores. La mitoxantrona es genotóxica y teratogénica [15]. Se puede esperar que la inmunosupresión que causa aumente el riesgo de infecciones graves en la madre y el niño. En el registro Épi-Mères, no se registraron datos sobre embarazos expuestos a la mitoxantrona en mujeres con esclerosis múltiple durante el periodo entre 2010 y 2021 [9].

En la práctica: anticoncepción si corresponde, y los embarazos se deben planificar con varios meses de anticipación. Cuando un hombre o una mujer está tomando un medicamento genotóxico, independientemente de la afección que se esté tratando, debe usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante varios meses después de interrumpirlo [1, 8].

En las mujeres, el proceso ovárico de crecimiento, selección y maduración de los folículos primarios para producir ovocitos tarda aproximadamente seis meses. Por lo tanto, después de suspender el tratamiento con un fármaco genotóxico, las mujeres deben seguir usando anticonceptivos durante seis meses más después de que el fármaco se elimine casi por completo del organismo (aproximadamente siete semividas plasmáticas), para dar tiempo a que se eliminen los ovocitos expuestos a los efectos del fármaco [1, 16, 17].

En los hombres, los espermatozoides tardan aproximadamente tres meses en producirse y transportarse al epidídimo. Por lo tanto, después de suspender el tratamiento con un fármaco genotóxico, los hombres deben seguir usando anticonceptivos durante tres meses más después de que el fármaco se elimine casi completamente del organismo (aproximadamente siete semividas plasmáticas), para dar tiempo a que se eliminen los espermatozoides expuestos a los efectos del fármaco [1, 11].