Interações

• Em um estudo com 945 pacientes e acompanhamento de pelo menos 10 anos, a combinação de ipilimumabe + nivolumabe não prolongou a sobrevida mais do que o nivolumabe isolado, embora tenha duplicado a incidência de efeitos adversos graves. No melanoma inoperável ou metastático, o nivolumabe — um anticorpo imunoestimulador que inibe o ponto de controle imunológico PD-1 — é opção de primeira linha. O ipilimumabe, anticorpo imunoestimulador que inibe o ponto de controle CTLA-4, tem valor incerto nessa situação clínica [1].

A combinação de nivolumabe + ipilimumabe foi aprovada na União Europeia em 2016 como terapia de primeira linha para melanoma inoperável ou metastático. Essa aprovação baseou-se principalmente no estudo duplo-cego randomizado CheckMate 067, com 945 pacientes divididos em três braços: nivolumabe + ipilimumabe, nivolumabe isolado e ipilimumabe isolado [2].

Esse ensaio foi desenhado para comparar cada um dos dois braços de nivolumabe com o de ipilimumabe isolado, não para avaliar se a associação de ipilimumabe + nivolumabe representa avanço sobre o nivolumabe sozinho. Os resultados com acompanhamento mínimo de 6,5 anos foram publicados em 2022: 50% dos pacientes no grupo ipilimumabe + nivolumabe permaneciam vivos aos 6 anos, versus 43% no grupo nivolumabe (diferença estatisticamente insignificante) [2].

Após acompanhamento mínimo de 10 anos em todos os pacientes, a combinação de nivolumabe + ipilimumabe não prolongou a sobrevida em relação ao nivolumabe isolado. Essa análise final do CheckMate 067, publicada em 2024 [3], mostrou proporções semelhantes de sobrevida aos 3,5 e 10 anos nos grupos nivolumabe + ipilimumabe e nivolumabe em monoterapia — ambas superiores ao ipilimumabe isolado. Aos 10 anos, por exemplo, 43% dos pacientes na combinação permaneciam vivos, versus 37% no nivolumabe e 19% no ipilimumabe isolado; as diferenças entre associação e nivolumabe isolado não foram estatisticamente significativas [3].

Efeitos Adversos adicionais
Os imunoestimulantes da classe dos inibidores de pontos de controle imunológico frequentemente causam efeitos adversos, por vezes graves, especialmente transtornos autoimunes multiorgânicos. No CheckMate 067, 63% dos pacientes no grupo ipilimumabe + nivolumabe apresentaram pelo menos um evento adverso grave relacionado ao tratamento, ante 25% no grupo nivolumabe em monoterapia e 30% no grupo ipilimumabe isolado [3].

Na Prática Clínica
Em meados de 2025, para melanoma inoperável ou metastático, a associação de ipilimumabe + nivolumabe ainda não demonstrou prolongar a sobrevida além do nivolumabe em monoterapia, embora aumente significativamente os efeitos adversos graves. Assim, o nivolumabe em monoterapia surge como opção preferencial de primeira linha nessa indicação.

1. Uma análise conjunta de vários ensaios clínicos, incluindo o CheckMate 067, avaliou nivolumabe + ipilimumabe versus nivolumabe isolado em melanoma inoperável ou metastático. Contudo, não se baseou em revisão sistemática e incluiu estudos sem comparações diretas entre os tratamentos. Por esses motivos, não consideramos seus resultados (ref. 4).