Reações Adversas

Em 2001, a FDA aprovou o ácido zoledrônico (Reclast^® e genéricos) para o tratamento e a prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa, uma condição que ocorre quando a massa óssea e a densidade mineral óssea diminuem [1]. A FDA também aprovou o medicamento para aumentar a massa óssea em homens com osteoporose, para o tratamento e prevenção da osteoporose induzida pelo uso de glicocorticoides e para o tratamento da doença óssea de Paget em homens e mulheres. O ácido zoledrônico é administrado por infusão intravenosa (5 miligramas em 100 mililitros [mL] de solução) uma vez ou a cada um ou dois anos, dependendo da indicação.

O ácido zoledrônico é um medicamento bisfosfonato, frequentemente recomendado como tratamento de primeira linha para a osteoporose [2]. Porém, o Grupo de Pesquisa em Saúde da Public Citizen recomenda somente três bisfosfonatos orais: alendronato (Binosto^®, Fosamax^® e genéricos), ibandronato (apenas genéricos) e risedronato (Actonel^®, Atelvia^® e genéricos). Como esses medicamentos estão associados a eventos adversos graves, discutidos em mais detalhes abaixo, nós os classificamos como de Uso Limitado e recomendamos que sejam utilizados somente para tratar pacientes com alto risco de fraturas.

O Grupo de Pesquisa em Saúde Public Citizen vem alertando sobre o ácido zoledrônico desde 2005. Em 2015, esse medicamento foi classificado como “Não Recomendado” para o tratamento da osteoporose. Adicionalmente, o ácido zoledrônico aumenta o risco de danos renais [3].

Com base na análise de novas evidências, passamos a classificar o ácido zoledrônico como medicamento de uso limitado para o tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa que apresentam alto risco de fraturas, mas não toleram bisfosfonatos orais.

Eficácia e segurança do ácido zoledrônico no tratamento da osteoporose
A aprovação do ácido zoledrônico pela FDA para o tratamento da osteoporose baseou-se em dois ensaios clínicos [4]. Ambos os ensaios demonstraram que, em comparação com o placebo, o ácido zoledrônico aumentou significativamente a densidade mineral óssea e reduziu significativamente a incidência de fraturas.

O primeiro ensaio clínico foi um estudo controlado por placebo com duração de três anos, envolvendo 7.736 mulheres na pós-menopausa com osteoporose, que foram randomizadas para receber ácido zoledrônico ou placebo uma vez por ano [5]. A incidência de eventos adversos graves (29,2% vs. 30,1%) e de mortalidade por todas as causas (3,4% vs. 2,9%) foi comparável entre as participantes dos grupos de ácido zoledrônico e placebo, respectivamente.

O segundo ensaio randomizou 2.127 mulheres e homens com osteoporose que sofreram uma fratura de quadril após um trauma leve para receber ácido zoledrônico ou placebo uma vez por ano [6]. A incidência de eventos adversos graves (38,3% vs. 41,3%) e de mortalidade por todas as causas (9,6% vs. 13,3%) foi menor nos participantes tratados com ácido zoledrônico do que naqueles que receberam placebo.

Eficácia e segurança dos bisfosfonatos orais em comparação com os intravenosos
Os bisfosfonatos, incluindo o ácido zoledrônico, são eficazes na prevenção de fraturas, incluindo fraturas de quadril, em mulheres na pós-menopausa com alto risco de fraturas [7, 8]. Vários estudos demonstraram que a eficácia e a segurança dos bisfosfonatos são, em geral, comparáveis [9, 10].

Porém, todos os bisfosfonatos estão associados a eventos adversos graves, incluindo hipocalcemia (níveis baixos de cálcio no sangue); doença renal; dores intensas nos músculos, ossos e articulações; e fraturas atípicas do fêmur (osso da coxa) [11, 12], Outro efeito adverso raro, mas grave, é a osteonecrose (perda óssea) da mandíbula. Para os bisfosfonatos orais, o risco é de cerca de 1 em 10.000 a 1 em 100.000 anos-paciente.

O ácido zoledrônico intravenoso apresenta efeitos adversos adicionais [13]. Entre eles estão sintomas semelhantes aos da gripe, geralmente nos primeiros três dias após a administração, como febre, dor de cabeça e dores musculares e articulares [14], assim como náuseas, diarreia e vômitos.

O período de ocorrência dos eventos adversos também difere entre os bisfosfonatos orais e os intravenosos [15]. Uma revisão sistemática e meta-análise de oito ensaios clínicos, envolvendo um total de 1.863 participantes, comparou injeções anuais de ácido zoledrônico com alendronato oral uma vez por semana no tratamento da osteoporose. O estudo constatou que, nos três primeiros dias após a dose do bisfosfonato, o alendronato foi associado a taxas significativamente mais baixas de eventos adversos em geral do que o ácido zoledrônico. Após três dias, porém, os pacientes que receberam alendronato apresentaram uma incidência significativamente maior de eventos adversos gastrointestinais do que aqueles que receberam ácido zoledrônico. Esses eventos adversos podem persistir ao longo do tratamento.

Para pessoas com osteoporose em alto risco de fraturas que não toleram bisfosfonatos orais, o ácido zoledrônico pode ser uma alternativa [16].

Os bisfosfonatos são armazenados nos ossos por longos períodos e são liberados lentamente ao longo do tempo [17, 18]. Por esse motivo, o tratamento contínuo por mais de alguns anos não parece oferecer benefícios adicionais e pode, ao contrário, aumentar o risco de eventos adversos.

O Grupo de Pesquisa em Saúde Public Citizen recomenda, portanto, que o tratamento com bisfosfonatos orais seja, em geral, limitado a cinco anos. De acordo com as informações de prescrição, o tratamento com ácido zoledrônico deve ser descontinuado após três a cinco anos, embora a duração ideal do tratamento não seja conhecida [19].

Para fornecer mais informações sobre a duração do tratamento, um estudo de 2025 investigou se as infusões de ácido zoledrônico a cada cinco ou dez anos, em vez de anualmente, eram eficazes na prevenção de fraturas vertebrais [20]. Financiado pelo Conselho de Pesquisa em Saúde da Nova Zelândia, o ensaio incluiu 1.003 mulheres na pós-menopausa com idades entre 50 e 60 anos que não tinham sido previamente diagnosticadas com osteoporose. As participantes foram divididas em três grupos; as do primeiro grupo receberam ácido zoledrônico tanto no início do ensaio quanto após cinco anos, as do segundo grupo receberam ácido zoledrônico no início do ensaio e placebo após cinco anos, e as do terceiro grupo receberam somente placebo.

O estudo constatou que o tratamento com ácido zoledrônico, administrado somente uma ou duas vezes ao longo de 10 anos, foi eficaz na prevenção de fraturas vertebrais. No estudo, 6,3% dos participantes que receberam duas infusões de ácido zoledrônico e 6,6% daqueles que receberam uma infusão apresentaram fratura vertebral, em comparação com 11,1% dos participantes do grupo placebo.

Doença renal
O ácido zoledrônico tem sido associado a comprometimento da função renal e insuficiência renal, que podem levar à internação ou à diálise; esses eventos adversos graves podem ocorrer mesmo após uma única administração [21]. Um estudo de 2022, baseado na análise dos prontuários eletrônicos de 327 pacientes com osteoporose com 75 anos ou mais, que receberam, no total, 558 infusões, constatou que lesão renal aguda ocorreu em 1,4% desses pacientes [22].

O ácido zoledrônico não deve ser utilizado por pessoas com depuração da creatinina inferior a 35 mL/min, um indicador de função renal reduzida [23]. A função renal e o uso de outros medicamentos com risco renal devem ser avaliados antes do tratamento, e os pacientes devem estar bem hidratados antes de receberem uma infusão de ácido zoledrônico.

O que você pode fazer
Se você tem osteoporose, converse com seu médico. Certas mudanças no estilo de vida não só ajudam a prevenir a osteoporose, como também podem ser utilizadas para tratá-la. Entre elas estão exercícios com peso e de equilíbrio, ingestão adequada de cálcio e vitamina D, consumo reduzido ou nulo de álcool e a cessação do tabagismo.

Caso seja necessário tratamento medicamentoso, os bisfosfonatos, como o alendronato, o ibandronato e o risedronato, são recomendados como tratamento inicial, mas devem ser reservados a pacientes com alto risco de fratura. Embora o ácido zoledrônico não pareça ser mais benéfico do que os bisfosfonatos orais, o medicamento é uma alternativa para aqueles que não toleram os bisfosfonatos orais.