Ensayos Clínicos Cuestionados

Aspectos importantes

• Mosunetuzumab-axgb, un activador biespecífico de células T CD3 dirigido a CD20, aprobado para el linfoma folicular refractario en recaída.
• El S2308 es un estudio de fase III que compara mosunetuzumab-axgb con rituximab en el linfoma folicular asintomático que no ha sido previamente tratado.
• El tratamiento estándar para el linfoma folicular asintomático es la vigilancia activa, ya que no se ha demostrado que aporte beneficios de supervivencia global.
• Dado los criterios de selección de pacientes, el S2308 podría incluir casos de enfermedad más indolente que otros estudios históricos.
• Usar como criterio de valoración primario la supervivencia libre de progresión y no incluir resultados sobre la calidad de vida es inadecuado.

Resumen
El estudio S2308 compara rituximab, que no es el tratamiento de referencia, con mosunetuzumab-axgb, un activador de células T CD3 dirigido a CD20, el primero en su clase y con efectos secundarios a largo plazo desconocidos, en una población heterogénea de pacientes, una quinta parte de los cuales no necesita tratamiento durante al menos 10 años.

El tratamiento del Linfoma Folicular (LF) asintomático de baja carga tumoral es la vigilancia activa, y ningún tratamiento ha demostrado una mejoría en la supervivencia global tras un seguimiento a largo plazo. Más allá de las limitaciones del diseño del estudio, que serviría de base para la aprobación regulatoria, los grupos cooperativos que reciben financiación federal no deberían realizar este ensayo.

Los centros de estudio están ubicados en EE UU y en su mayoría cuentan con clínicas de oncología en la comunidad, lo que supone el riesgo de incluir a pacientes de muy bajo riesgo, que tienen mayor probabilidad de verse perjudicados por cualquier tratamiento.

Comentario de Salud y Fármacos a partir de la información presentada en este artículo.
En el artículo original se especifica que, en el momento de la aprobación, el fármaco mosunetuzumab-axgb había demostrado una impresionante tasa de respuesta del 80 % en linfomas previamente tratados; sin embargo, se desconocía si podía aumentar la supervivencia o mejorar la calidad de vida. Su aprobación regular dependía de estudios posteriores a su comercialización.

El 1 de octubre de 2024, el Grupo Oncológico del Suroeste (SWOG), un grupo cooperativo financiado por el gobierno estadounidense, inició la inscripción de pacientes en el ensayo clínico S2308. El ensayo S2308 incluye una población con Linfoma Folicular (LF) grado 1 a 3A y baja carga tumoral, que tradicionalmente se ha manejado con vigilancia activa. El criterio de valoración primario es la supervivencia libre de progresión (SLP) a los 3 años. Los objetivos secundarios incluyen la tasa de respuesta (TR) a las 40 semanas y la supervivencia global (SG). Existen diversas inquietudes respecto a los participantes incluidos, el diseño del ensayo y la gobernanza de este estudio.

Históricamente, estudios como el NCT00112931 [1] y otros ensayos [2], han demostrado que en pacientes con LF avanzado, asintomático y de baja carga tumoral, la vigilancia activa (“watch and wait”), comparado con tratamientos inmediatos (como quimioterapia o rituximab), evita toxicidad y exposición innecesaria al tratamiento (sobretratamiento).

El estudio NCT00112931 [1] fue un Ensayo Clínico Aleatorizado (ECA) multinacional que comparó rituximab versus la vigilancia activa (“watch and wait”) en pacientes con Linfoma Folicular (LF) asintomático, de baja carga tumoral y avanzado (grados 1, 2, 3A y estadios II, III o IV).

El objetivo de este ECA [1] fue determinar si el tratamiento temprano con rituximab ofrecía beneficios clínicos frente a la vigilancia activa. El estudio asignó aleatoriamente, entre octubre del 2004 y marzo del 2009, a 379 pacientes de 118 centros del Reino Unido, Australia, Nueva Zelanda, Turquía y Polonia en: a) vigilancia activa, b) inducción con rituximab durante 4 semanas, o c) inducción con rituximab seguida de mantenimiento con rituximab (un programa de mantenimiento de 12 infusiones adicionales a la inducción, administradas a intervalos de 2 meses durante 2 años).

En el NCT00112931 [1], los pacientes del grupo de inducción con rituximab no mostraron mejoras en su calidad de vida en comparación con el grupo de vigilancia activa, y se informaron 18 eventos adversos graves en los grupos de rituximab (cuatro en el grupo de inducción de rituximab y 14 en el grupo de mantenimiento de rituximab), 12 de los cuales eran de grado 3 o 4. Estos resultados se han utilizado ampliamente para confirmar la práctica actual.

Existen razones para creer que el ECA S2308 incluye participantes con LF más indolente que estudios previos, incluyendo las siguientes:

1. Inclusión de pacientes con LF estadio I que rechazan radioterapia. El LF estadio I (localizado), suele tener un curso más lento y supervivencias prolongadas sin progresión, incluso sin tratamiento. Ampliar el espectro de inclusión a un grupo que podría tener evolución más benigna, sesga el estudio hacia una población con menor riesgo de progresión y reduce la capacidad de detectar el beneficio clínico real del tratamiento activo.
2. Mayor precisión diagnóstica y exclusión de linfomas agresivos mediante PET-CT (Tomografía por Emisión de Positrones). El uso extendido de PET-CT para estadificación en EE UU, permite discriminar mejor los linfomas más agresivos, los cuales pudieron haber sido incluidos por error en estudios anteriores [1, 2]. Al reducir la heterogeneidad de la población estudiada eliminando casos más agresivos, predominan linfomas verdaderamente indolentes.
3. Este sobrediagnóstico (overdiagnosis), promueve la inclusión de pacientes que tal vez nunca habrían requerido tratamiento, exacerbando el riesgo de sobretratamiento (overtreatment) en el ECA S2308. El aumento del diagnóstico incidental de LF por hallazgos imagenológicos no relacionados, como adenopatías asintomáticas en mamografías, tomografías u otros estudios, resulta en el diagnóstico de linfomas asintomáticos, sin necesidad clínica inmediata de tratamiento.

Esto induce a pensar que se sobremedicará a pacientes que deberían someterse a vigilancia activa.

Por otra parte, la seguridad del mosunetuzumab-axgb no está bien caracterizada. El requisito post comercialización del fármaco incluye un análisis de seguridad para caracterizar con mayor precisión la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas neurológicas, hematológicas, linfohistiocitosis hemofagocítica y neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial, con una fecha de finalización del estudio de junio de 2025.

Además, la supervivencia libre de progresión, que es el criterio de valoración primario, no es suficiente para demostrar un beneficio clínico y el estudio no incluye medidas para documentar el impacto del medicamento en la calidad de vida. Esto es especialmente importante cuando ninguna intervención, ni siquiera el rituximab, ha demostrado un beneficio en la supervivencia global en comparación con la vigilancia activa en el seguimiento a largo plazo.

Preocupa la ausencia de indicadores de calidad de vida en el estudio, especialmente porque muchos pacientes experimentan incomodidad con la vigilancia activa, y uno de los motivos para evaluar el tratamiento en esta población es precisamente la preferencia del paciente. En este sentido, resulta necesario cuestionar si la respuesta adecuada a la ansiedad del paciente es intensificar el tratamiento en personas asintomáticas, muchas de las cuales podrían no requerir intervención durante más de una década.

Preocupa también la probabilidad de que el ECA S2308 sirva de base para solicitar la aprobación regulatoria que ampliará la indicación clínica de mosunetuzumab-axgb para el LF y, por lo tanto, debería ser financiado por el patrocinador de la industria (Genentech, Inc.)

Los recursos y esfuerzos de los grupos cooperativos deberían concentrarse en responder preguntas clínicas relevantes para la salud pública, priorizando intervenciones que impacten enfermedades prevalentes y con necesidad terapéutica insatisfecha.

No es justificable destinar tiempo y fondos públicos al desarrollo de moléculas para patologías de baja frecuencia, escasa carga de enfermedad o que, como en el caso del LF asintomático de baja carga tumoral, no requieren tratamiento inmediato mientras representa un beneficio económico a la industria farmacéutica.