Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.

Políticas, Regulación, Registro y Diseminación de Resultados

Divulgación de la información sobre los ensayos en Estados Unidos, la UE y el Reino Unido

(Trial reporting in the US, EU and UK)
Evidencia entregada al Parlamento del Reino Unido por Cochrane, Transparency International Global Health Programme y TranspariMED (RRE0024), enero de 2022
https://committees.parliament.uk/writtenevidence/39638/pdf/
Traducido por Salud y Fármacos, publicado en Boletín Fármacos: Ensayos Clínicos 2022; 25(2)

Tags: transparencia, medicina basada en la evidencia, sanciones por no divulgar resultados de ensayos clínicos, reproducibilidad de resultados, registros de ensayos clínicos, marcos regulatorios de ensayos clínicos, OMS, FDAAA

Resumen Ejecutivo
Situación actual

  • La falta de transparencia en los ensayos clínicos socava la integridad y la reproducibilidad de la investigación clínica. Esto perjudica a los pacientes, socava la salud pública y malgasta los fondos públicos.
  • En el Reino Unido, durante los últimos años se ha avanzado mucho en la transparencia de los ensayos, pero sigue habiendo lagunas importantes, sobre todo en referencia a los ensayos de dispositivos médicos y a otros ensayos no farmacológicos.
  • Dos investigaciones previas del Comité Científico y Tecnológico sobre este tema recomendaron sanciones por no comunicar los resultados de los ensayos, pero hasta la fecha no se han aprobado.
  • La experiencia reguladora que se ha acumulado en el Reino Unido, la Unión Europea y los Estados Unidos demuestra que para garantizar que los resultados de todos los ensayos clínicos se comuniquen a tiempo son indispensables sanciones eficaces. Los organismos reguladores de EE UU han comenzado recientemente a imponer sanciones, y los Estados miembros de la UE empezarán a hacerlo a partir de principios de 2022. La Organización Mundial de la Salud también recomienda introducir sanciones.
  • La Autoridad de Investigación en Salud (Health Research Association) han desarrollado y puesto en práctica su excelente estrategia #MakeItPublic. El único punto débil de la estrategia es la falta de un plan creíble para imponer sanciones efectivas.

Recomendaciones

  1. Poner en marcha sanciones contundentes para los patrocinadores que no divulguen los resultados de los ensayos, con el apoyo de un mecanismo de sanciones creíble.
  2. Establecer públicamente una fecha para empezar a sancionar.
  3. Llevar a cabo sesiones anuales de seguimiento hasta que se haya impuesto la primera sanción.

(No) notificar los ensayos clínicos, integridad de la investigación y reproducibilidad
No informar los resultados completos. La falta de publicación de los resultados de los ensayos clínicos en cualquiera de sus formas es una violación de la ética de la investigación médica mundial (artículo 36 de la Declaración de Helsinki) y, por lo tanto, es claramente un problema de integridad de la investigación.

Publicación parcial de resultados e informes engañosos. En esta presentación sobre la evidencia se utilizará el término “publicación parcial de resultados” para referirse a los casos en que los resultados se hacen públicos exclusivamente en revistas académicas, pero no en los registros de ensayos. Esta publicación parcial limita la reproducibilidad, porque los artículos de las revistas a menudo no informan completamente de los resultados del ensayo. Aumenta el riesgo de que se viole la integridad de la investigación, ya que con frecuencia las revistas comunican los resultados de los ensayos de forma engañosa. Un estudio que se ha citado mucho y resume 67 artículos de revistas que presentan resultados de los ensayos clínicos [1] descubrió que 58/67 artículos no informaron todos los resultados preespecificados o a posteriori añadieron silenciosamente resultados, y sólo 9/67 artículos de revistas cumplieron plenamente las normas de integridad de la información.

Otro estudio [2], que también se ha citado con mucha frecuencia, sobre 74 ensayos clínicos de fármacos antidepresivos reveló que 11/74 ensayos con un resultado “negativo”, es decir, ensayos que descubrieron que los pacientes no se beneficiaron de los medicamentos investigados o experimentaron más daños que beneficios, fueron informados de forma engañosa en los artículos de las revistas, es decir se presentaron como si hubieran obtenido resultados positivos. Otros 22/74 ensayos “negativos” no se publicaron en las revistas, por lo que se convirtieron en invisibles.

La publicación parcial de resultados presenta una imagen distorsionada de la evidencia. En este caso, 38 ensayos presentaron resultados positivos y 36 negativos, pero en la literatura científica, 49 ensayos informaron resultados positivos y tres negativos.

Impactos negativos. Todo el mundo está de acuerdo en que la falta de información y la información engañosa perjudican a los pacientes, socavan la salud pública y malgastan los fondos públicos. Estas consecuencias negativas se han descrito en numerosos documentos sobre la evidencia que se entregaron para su inclusión en el estudio de la Comisión de Ciencia y Tecnología de 2018 sobre la transparencia de los ensayos clínicos, se han documentado exhaustivamente en la literatura académica y se han reconocido en el informe de investigación de la Comisión de Ciencia y Tecnología de 2018 [3]. Un informe de 2017 elaborado por Transparency International, Cochrane y TranspariMED resume la literatura académica sobre los daños, analiza las normas y las mejores prácticas existentes y ofrece recomendaciones políticas pertinentes [4]. Por lo tanto, esta presentación no volverá a exponer las pruebas sobre los daños.

Valor estratégico de la transparencia. El Reino Unido se quiere convertir en el primer país del mundo en el que se registran y notifican todos los ensayos clínicos. El ensayo RECOVERY y otros esfuerzos de investigación relacionados con el covid mostraron el valor añadido que aportó el fuerte compromiso del Reino Unido con la transparencia de los ensayos clínicos, la excelencia normativa y la estrecha cooperación entre la MHRA, el NIHR, el MRC y la HRA. Si los planes de transparencia se cumplen plenamente, podrían convertirse en otro ejemplo de lo atractivo que puede ser el Reino Unido como centro mundial de investigación biomédica de vanguardia.

Normativa mundial
Normativa mundial. Las normas de la Organización Mundial de la Salud de 2017 establecen que todos los ensayos clínicos deben divulgar sus resultados en dos formatos [5]: (1) en un registro de ensayos en el plazo de un año desde su finalización, y (2) en una revista revisada por pares, idealmente en el plazo de dos años desde su finalización. Según la OMS, la responsabilidad de garantizar la divulgación oportuna y completa de los resultados recae en el patrocinador del ensayo, es decir, la institución o empresa que lo realiza. La OMS también recomienda que “la legislación o los reglamentos de apoyo [incluyan] sanciones si un ensayo clínico no se registra y/o no se notifican los resultados”. La Declaración de Helsinki (artículo 36) también exige que se hagan públicos los resultados de todos los ensayos, pero no especifica un formato, un plazo o un responsable único.

Marcos legales y regulatorios
Marco del Reino Unido. El marco jurídico y normativo del Reino Unido que rige la notificación de los ensayos clínicos trata de forma diferente a los ensayos clínicos con fármacos y a los que no utilizan fármacos; esta última categoría incluye los ensayos de dispositivos médicos y técnicas quirúrgicas, que son la gran mayoría de los ensayos que se realizan en el Reino Unido.

  • Ensayos con medicamentos. A partir del Brexit, la antigua norma de la UE que obligaba a informar sobre los medicamentos -cuyo cumplimiento nunca se pudó exigir legalmente en el Reino Unido- ya no se aplica en el Reino Unido. La guía unilateral del MHRA sigue exigiendo a los patrocinadores de ensayos en el Reino Unido (es decir, las entidades comerciales o no comerciales que patrocina los ensayos, en lugar de los investigadores individuales) publiquen los resultados de los ensayos de medicamentos en el registro europeo de ensayos, en el plazo de un año desde la finalización del ensayo hasta que se encuentre una solución nacional a más largo plazo. En la práctica, la MHRA explicó en septiembre de 2020 que “no existe ninguna legislación que permita imponer sanciones a los patrocinadores”. La MHRA no tiene poderes legales para sancionar a los patrocinadores de los ensayos ni para obligarles a hacer públicos los resultados mismos. No hay obligación de hacer públicos los resultados de los ensayos con medicamentos en las revistas académicas.
  • Ensayos no farmacológicos. Actualmente no hay requisitos legales para divulgar los resultados de los ensayos no farmacológicos. Esta presentación se refiere de forma algo simplista a los ensayos clínicos con medicamentos experimentales (CTIMP) como “ensayos de medicamentos”, y se refiere a todos los demás ensayos como “ensayos no farmacológicos”, reflejando la práctica reguladora actual del Reino Unido. En realidad, una minoría de los ensayos con medicamentos no están regulados como CTIMP, y una minoría de los ensayos con dispositivos son CTIMP.
  • Todos los ensayos. La Autoridad de Investigación en Salud exige que los resultados de todos los ensayos clínicos (farmacológicos y no farmacológicos) se divulguen en los registros de los ensayos, y tiene previsto empezar pronto a supervisar su cumplimiento. Sin embargo, no hay sanciones por no informar los resultados.

    Marcos normativos en otras jurisdicciones. Los marcos legales y regulatorios de otras jurisdicciones se centran en la publicación de los resultados en los registros de ensayos. Esto se debe a que (a) la gestión de esos registros es pública, (b) los plazos de notificación en los registros -a diferencia de los plazos de publicación en las revistas- están totalmente bajo el control de la entidad que realiza el ensayo, y (c) la notificación de los resultados de los ensayos en los registros de ensayos clínicos en forma tabular fortalece la reproducibilidad, porque durante el registro inicial hay que describir el diseño del ensayo en detalle, y refuerza la integridad de la investigación porque los registros exigen que los resultados se presenten conforme a los parámetros originales del ensayo, lo que impide la notificación engañosa, que con frecuencia afecta a las revistas académicas (véase más arriba). La responsabilidad legal de comunicar los resultados suele recaer en el patrocinador institucional del ensayo y no en el investigador individual que lo ha realizado. Esto garantiza que los resultados se tengan que presentar incluso cuando un investigador se traslada a otra institución, se jubila o muere. Cada vez se introducen más sanciones para mejorar el cumplimiento.

  • Unión Europea
    Ensayos con medicamentos. El Reglamento sobre Ensayos Clínicos de la UE entrará plenamente en vigor a finales de enero de 2022. A partir de entonces, divulgar los resultados de los ensayos de medicamentos en el registro europeo en el plazo de un año desde la finalización del ensayo (reducido a 6 meses para los ensayos pediátricos) será un requisito legal nacional para los patrocinadores de ensayos en los 27 estados miembros. Cada Estado miembro definirá y aplicará de forma independiente las sanciones por no informar. En algunos países (por ejemplo, Francia y Dinamarca), las posibles sanciones incluyen no sólo sanciones económicas, sino también penas de prisión para los infractores persistentes. El regulador danés ha anunciado públicamente que hará pleno uso de sus nuevos poderes.

    Ensayos de dispositivos médicos. En 2024 se pondrá en marcha la base de datos Eudamed para dispositivos médicos en el marco del Reglamento de la UE para los Dispositivos Médicos, que introducirá nuevos requisitos de información para determinados ensayos de dispositivos médicos a nivel europeo.

    Ensayos de otras intervenciones médicas, incluyendo los ensayos de técnicas quirúrgicas y fisioterapia, no están regulados a nivel europeo. En algunos Estados miembro (por ejemplo, Alemania y España) existen desde hace tiempo requisitos legales a nivel nacional para notificar los resultados de dichos ensayos en las bases de datos nacionales, pero no son registros de ensayos afiliados a la OMS. En la práctica, los reguladores nacionales parecen no imponer sanciones cuando se infringen estas leyes.

  • Estados Unidos
    Ensayos de medicamentos y dispositivos médicos. La Ley de Enmiendas de la FDA de 2007 (FDAAA) obliga a notificar los resultados de ciertos ensayos clínicos con medicamentos y dispositivos médicos -pero no todos- en el registro estadounidense de ensayos. La responsabilidad legal del cumplimiento suele recaer en el patrocinador, pero en el caso de los ensayos académicos, se puede designar a un investigador individual como “responsable” de cargar los resultados. Las sanciones establecidas por la ley incluyen, entre otras, una multa de US$10.000 por cada día de retraso en divulgar los resultados de un ensayo. La FDA ha comenzado recientemente a aplicar esta ley, enviando cartas de advertencia a los responsables y les ha dado 30 días para subir los resultados que faltan o, de lo contrario, deberán pagar una multa. Hasta la fecha, en todos los casos, las partes contactadas han divulgado los resultados antes de que expirara el plazo, lo que deja claro que las medidas para lograr el cumplimiento son efectivas.

Otros ensayos. No existe ningún requisito legal para informar los resultados de los ensayos clínicos que no están cubiertos por la FDAAA, en ninguna de sus formas. La mayoría de los ensayos quedan fuera del ámbito de la FDAAA

Referencias

  1. The COMPare Trials Project. Ben Goldacre, Henry Drysdale, Anna Powell-Smith, Aaron Dale, Ioan Milosevic, Eirion Slade, Philip Hartley, Cicely Marston, Kamal Mahtani, Carl Heneghan. http://www.COMPare-trials.org, 2016.
  2. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med. 2008 Jan 17;358(3):252-60. doi: 10.1056/NEJMsa065779. PMID: 18199864.
  3. House of Commons, Science and Technology Committee. Research integrity: clinical trials transparency. Tenth Report of Session 2017–19, 23 October 2018 https://publications.parliament.uk/pa/cm201719/cmselect/cmsctech/1480/1480.pdf
  4. Transparency International. Clinical trial Transparency. Tranparimed, Cochrane Foundation 2017 https://docs.wixstatic.com/ugd/01f35d_def0082121a648529220e1d56df4b50a.pdf
  5. WHO. Joint statement on public disclosure of results from clinical trials. 18 de mayo de 2017. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/clinical-trials/ictrp-jointstatement-2017.pdf?sfvrsn=adad9dc4_2
creado el 18 de Mayo de 2022