Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Recebemos novamente o Dr. Dries Develtere com mais uma de nossas cartas ocasionais ao editor. Publicamo-las porque cartas enviadas a editores de periódicos precisam passar por “porteiros” (gatekeepers), levam meses para aparecer, em geral são ignoradas e não se prestam à discussão e ao debate. Esta carta aborda o ensaio PSMAfore, publicado originalmente no The Lancet [1]. Considero que se trata de uma avaliação crítica instrutiva.
O Dr. Dries Develtere é urologista no Hospital Geral de Ypres, Bélgica. Especializa-se em cirurgia robótica, com ênfase em procedimentos de próstata e bexiga, assim como em oncologia urológica. É fundador da Surgical Vision, uma plataforma visual que oferece vídeos de treinamento cirúrgico de alta qualidade, concebidos para avançar a educação cirúrgica.
177Lu-PSMA-617 (177Lu-PSMA-617) é um radioligante direcionado ao antígeno de membrana específico da próstata (PSMA). Atualmente, é utilizado em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração e PSMA-positivo, que já receberam tratamento com um inibidor da via do receptor de andrógenos (IVRA; em inglês, androgen receptor pathway inhibitor – ARPI) e terapia com taxanos.
O objetivo do ensaio PSMAfore foi avaliar a efetividade dessa terapia em pacientes que ainda não haviam recebido terapia com taxanos [1].
Desenho e métodos do ensaio
Neste ensaio aberto de fase 3, pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (CPRCm), sem tratamento prévio com taxanos, que apresentaram progressão sob um IVRA (ARPI), foram randomizados na proporção 1:1 para receber 177Lu-PSMA-617, o radioligante direcionado ao PSMA, ou um IVRA diferente (abiraterona ou enzalutamida). Foi permitido o cruzamento do grupo controle para o radioligante direcionado ao PSMA após progressão com o segundo IVRA. Assim, juntamente com os resultados finais de sobrevida global (SG) baseados no princípio de intenção de tratar (ITT; intention-to-treat), foram apresentados análises de SG ajustadas para cruzamento.
Resultados reportados
Na análise por ITT, não se encontrou diferença na SG entre os grupos. As análises ajustadas para cruzamento sugeriram que o cruzamento confundiu os resultados de SG. Após ajuste para o cruzamento, os resultados favoreceram o grupo tratado com o radioligante direcionado ao PSMA, com hazard ratios variando de 0,54 a 0,62. O perfil de segurança favorável do radioligante direcionado ao PSMA, quando comparado a outro IVRA — com menos eventos adversos de alto grau, maior tempo até piora da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) e maior tempo até eventos esqueléticos sintomáticos — já havia sido publicado [2]. As análises finais atuais confirmaram um perfil de segurança aceitável, sem novos sinais.
Preocupações em relação ao braço controle
Há, contudo, preocupação substancial em relação a essas conclusões, dada a escolha de um braço controle subótimo. É amplamente reconhecido — e os próprios autores o admitem em sua introdução — que a troca de IVRA (ARPI) no CPRCm está associada à resistência cruzada e, consequentemente, não é o tratamento mais efetivo nesse contexto [3-7].
Na prática, o próximo passo terapêutico seria oferecer aos pacientes quimioterapia baseada em taxanos. Portanto, esse deveria ter sido o tratamento no braço controle.
Defendendo o braço controle: limitações do argumento
Para defender essa escolha de controle, seria necessário argumentar que alguns pacientes desejam adiar ou evitar a quimioterapia. No entanto, a Figura suplementar S4 contradiz essa justificativa: não se observou diferença no tempo até quimioterapia entre os dois braços (grupos ITT), com hazard ratio de 1,07 (IC 95%: 0,86–1,35). Além disso, os pacientes que cruzaram do IVRA para 177Lu-PSMA-617, na realidade, apresentaram maior tempo até quimioterapia, o que enfraquece ainda mais o argumento de que o adiamento da quimioterapia explicaria o desenho do estudo.
Podemos avançar ainda mais ao observar a Tabela suplementar 3 sobre terapia pós-protocolo: não há diferença significativa entre os grupos. Se formos realmente rigorosos, é possível notar que mais pacientes do grupo do radioligante direcionado ao PSMA receberam quimioterapia em comparação ao grupo controle.
Ausência de representação de pacientes frágeis
Outra justificativa apresentada foi que alguns pacientes não seriam elegíveis para taxanos devido à idade ou comorbidades. Contudo, tais pacientes não foram representados neste ensaio, que incluiu apenas pacientes com escore ECOG de 0–1 e função orgânica adequada. Essa ausência de representação da população idosa-frágil representa uma oportunidade perdida para investigar a tolerabilidade do radioligante direcionado ao PSMA em pacientes mais frágeis — justamente a população que os próprios autores identificaram como a que mais necessitaria de uma alternativa à troca para um segundo IVRA.
Implicações para sobrevida global e tratamento padrão
É amplamente aceito que um novo fármaco deve demonstrar benefício em SG e/ou em qualidade de vida em comparação com o tratamento padrão. No ensaio PSMAfore, o radioligante direcionado ao PSMA falhou em melhorar a SG em comparação com um braço controle subótimo. Assim, não é possível tirar conclusões sobre seu efeito na SG em relação ao padrão de cuidado ou à quimioterapia baseada em taxanos. Embora o cruzamento possa ter confundido a análise de SG por ITT, a ausência do tratamento padrão no braço controle implica que o ensaio demonstra benefício de sobrevida apenas versus a troca para um segundo IVRA, e não versus o padrão de cuidado.
Interpretação dos resultados de segurança e de qualidade de vida
É razoável esperar um perfil de segurança mais favorável e maior tempo até piora na QVRS quando a comparação é feita com um tratamento para o qual existe resistência cruzada conhecida em relação ao fármaco sob o qual os pacientes estão progredindo. Se os pacientes apresentam sintomas no cenário de primeira linha devido à progressão, e recebem na segunda linha um fármaco clinicamente ineficaz, tais sintomas não irão melhorar.
Conclusão
Em suma, qual era a intenção do ensaio PSMAfore? O ensaio queria investigar se o radioligante 177Lu-PSMA-617, direcionado ao PSMA, poderia oferecer:
O que realmente aprendemos com o ensaio PSMAfore?
Isso significa que o braço de intervenção não demonstrou um benefício clinicamente significativo em comparação com um braço controle subótimo.
Os autores concluem que este ensaio apoia o uso de 177Lu-PSMA-617 como uma opção terapêutica alternativa à troca de IVRA para pacientes nos quais se considera apropriado adiar a quimioterapia baseada em taxanos.
Concluo que a troca de IVRA quase nunca deveria ser uma opção terapêutica alternativa — e, definitivamente, não deveria ser um braço controle — e que a quimioterapia NÃO foi adiada nesses pacientes.
Sabendo disso, por que o tom do manuscrito é tão positivo? Creio ter a resposta:
Financiamento
Este trabalho contou com apoio da Novartis (número do grant não disponível). Sob a direção dos autores, Katie Willietts, PhD, da Oxford PharmaGenesis, Oxford, Reino Unido, ofereceu assistência em redação médica com financiamento da Novartis, Prof. MJ.
Referências: