Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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O agonista duplo GLP-1 e GIP tirzepatida é autorizado na União Europeia por injeção subcutânea para uso em certos adultos com diabetes tipo 2 e em certos pacientes com obesidade ou sobrepeso. Nestas situações, no início de 2025, não se demonstrou que represente um avanço terapêutico tangível em relação aos agonistas GLP-1, tais como a semaglutida ou a dulaglutida injetáveis [1,2].
Um ensaio duplo-cego randomizado (o ensaio “Summit”) comparou a tirzepatida com um placebo em adultos com obesidade e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Os resultados detalhados deste ensaio foram publicados [3].
Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada: tratamento sintomático. Nenhum medicamento demonstrou prolongar a sobrevida em pacientes com insuficiência cardíaca “com fração de ejeção preservada”, ou seja, uma fração de ejeção ventricular esquerda maior ou igual a 50% na ecocardiografia.
Os objetivos do tratamento farmacológico são principalmente aliviar os sintomas e prevenir a hospitalização. Na prática, os medicamentos de primeira linha nesta situação são certos diuréticos, certos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA) e certos betabloqueadores. Os inibidores da SGLT2 (“gliflozinas”) empagliflozina e dapagliflozina são os únicos medicamentos que demonstraram reduzir o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, geralmente em combinação com vários medicamentos de primeira linha [4].
Um ensaio controlado por placebo de tirzepatida em pacientes com obesidade e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. O ensaio Summit incluiu 731 adultos com obesidade e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. A idade média era de 65 anos e cerca de 54% eram mulheres. Três quartos deles tinham insuficiência cardíaca classe II da NYHA, ou seja, limitação leve da atividade física, apresentando sintomas apenas durante o esforço físico. Eles tinham um índice de massa corporal (IMC) médio de 38 kg/m². Além do tratamento habitual, esses pacientes receberam uma injeção subcutânea por semana de placebo ou tirzepatida, começando com uma dose de 2,5 mg por semana, que foi aumentada em incrementos de 2,5 mg a cada 4 semanas (na ausência de efeitos adversos intoleráveis) até 15 mg por semana. O tratamento habitual para 19% dos pacientes no grupo tirzepatida incluía uma gliflozina, contra 15,5% no grupo placebo [3].
Com o consentimento da Administração de Alimentos e Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) dos EUA, de acordo com os autores, os desfechos primários foram alterados durante o estudo, devido às dificuldades previstas na interpretação dos desfechos originalmente planejados. Após essa alteração do protocolo, os desfechos primários foram: uma combinação de morte por causas cardiovasculares (ou desconhecidas) e agravamento da insuficiência cardíaca; e a mudança na pontuação de qualidade de vida que leva em consideração os sintomas da insuficiência cardíaca [3].
Menos pacientes com piora da insuficiência cardíaca no grupo tirzepatida, mas possivelmente mais mortes.Metade dos pacientes foi acompanhada por mais de 2 anos. Durante o período de acompanhamento, 19 pacientes no grupo tirzepatida morreram, contra 15 no grupo placebo, correspondendo a uma taxa de mortalidade por todas as causas de 2,8% ao ano contra 2,2%.
Dez pacientes no grupo tirzepatida morreram de causas cardiovasculares ou desconhecidas, contra cinco no grupo placebo, correspondendo a uma taxa de mortalidade por causas cardiovasculares ou desconhecidas de 1,5% ao ano contra 0,7%. Essas diferenças não são estatisticamente significativas, mas constituem um sinal de segurança para uma mortalidade potencialmente maior com tirzepatida [3].
A morte por causas cardiovasculares (ou desconhecidas) ou agravamento da insuficiência cardíaca ocorreu durante o período de acompanhamento em 36 pacientes no grupo tirzepatida, contra 56 pacientes no grupo placebo, correspondendo a 5,5% ao ano contra 8,8% (p=0,03). Essa diferença é impulsionada principalmente pela menor proporção de pacientes no grupo da tirzepatida cuja insuficiência cardíaca piorou: 8% por ano, contra 14,2% no grupo do placebo [3].
Um perfil de efeitos adversos provavelmente semelhante ao dos agonistas do GLP-1. Espera-se que a tirzepatida tenha pelo menos os efeitos adversos dos agonistas do GLP-1, que consistem principalmente em: transtornos gastrointestinais frequentes, incluindo náuseas, vômitos, diarreia, diminuição do apetite e obstrução intestinal; insuficiência renal; cálculos biliares e colecistite; pancreatite; hipoglicemia; reações de hipersensibilidade; e transtornos no local da injeção. Um risco aumentado de suicídio não foi descartado no início de 2025.
O risco de câncer, especialmente câncer de tireoide ou pâncreas, também deve ser levado em consideração no tratamento prolongado [1]. No estudo Summit, mais pacientes no grupo da tirzepatida interromperam o tratamento devido a um evento adverso (6,3%, contra 1,4% no grupo do placebo), principalmente devido a transtornos gastrointestinais. No grupo tirzepatida, houve uma maior incidência de fibrilação atrial (6,3% contra 3,3% [grave em 1,9% contra 0,8%]) e infecções do trato urinário (9,9% contra 6%, [grave em 1,4% contra 0,3%]). O artigo publicado que resumiu os resultados deste ensaio não menciona efeitos adversos anteriormente desconhecidos da tirzepatida [3].
Interações medicamentosas com consequências prejudiciais e, por vezes, graves. Tal como os agonistas do GLP-1, a tirzepatida retarda o esvaziamento gástrico, o que pode alterar a absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral e aumentar o risco de aspiração pulmonar do conteúdo gástrico durante a anestesia. Deve-se dar atenção especial ao risco de interações quando a tirzepatida é usada com medicamentos que têm um índice terapêutico estreito ou com contraceptivos orais (devido a uma redução previsível na eficácia contraceptiva) [1].
Em estudos com animais, a tirzepatida reduziu o crescimento fetal e aumentou a incidência de malformações, em particular malformações viscerais e esqueléticas. Não há dados suficientes sobre o seu uso em mulheres grávidas para descartar o risco de malformações. As informações de prescrição dos EUA recomendam que as mulheres que utilizam anticoncepcionais orais mudem para outro método anticoncepcional ou adicionem um método de barreira, como preservativos externos (anteriormente masculinos) ou internos (anteriormente femininos) [1].
NA PRÁTICA Não ofereça tirzepatida a adultos com obesidade e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada fora do contexto de ensaios clínicos. No início de 2025, há muitas incertezas em torno dos efeitos da tirzepatida em adultos com obesidade e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Não foi demonstrado que ela reduza a mortalidade no ensaio Summit. Pelo contrário, os resultados deste ensaio sugerem um aumento da mortalidade por todas as causas e da mortalidade cardiovascular com tirzepatida, o que justifica uma abordagem extremamente cautelosa a este tratamento. Não há justificação para oferecer tirzepatida a pacientes com obesidade e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada fora do contexto de um ensaio clínico.
Referências selecionadas da pesquisa bibliográfica da Prescrire