Reações Adversas

• Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRI), como o escitalopram e a paroxetina, apresentam um risco de efeitos adversos que podem levar a desmaios, acidentes ou quedas. O mesmo se aplica ao antidepressivo venlafaxina, um inibidor da recaptação da serotonina e da noradrenalina (SNRI).
• Um estudo utilizando dados de saúde franceses, no qual cada paciente atuou como seu próprio controle, mostrou que o risco de hospitalização por uma lesão (como uma fratura) foi cerca de 1,5 vezes maior durante as duas primeiras semanas de tratamento com escitalopram ou paroxetina em comparação com períodos sem exposição a esses medicamentos. Essa diferença foi estatisticamente significativa. Resultados semelhantes foram encontrados com a venlafaxina.
• Um aumento semelhante no risco de fraturas também foi demonstrado por vários estudos epidemiológicos realizados em outros países, que investigaram os SSRIs em geral e levaram em consideração vários fatores de confusão, como a exposição concomitante a medicamentos sedativos.
• Ensaios comparativos de SSRIs (na maioria das vezes fluoxetina) versus placebo foram realizados em pacientes com AVC para examinar o possível efeito desses medicamentos na recuperação neurológica nessa situação, independentemente de seu efeito no humor. Os resultados publicados de seis ensaios com metodologia de boa qualidade relataram que as fraturas foram cerca de duas vezes mais frequentes nos grupos de ISRS do que nos grupos de placebo.
• Na prática, esse risco de lesão influencia a decisão de iniciar o tratamento com antidepressivos. Se tal tratamento for escolhido, os pacientes devem ser aconselhados a tomar cuidado e medidas de precaução devem ser tomadas desde o início.

Os antidepressivos da classe dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) apresentam um risco de efeitos adversos, tais como distúrbios do sono, tonturas, convulsões e hipotensão, que podem levar a desmaios, acidentes ou quedas. O citalopram e o escitalopram também podem causar prolongamento do intervalo QT, um fator de risco para torsade de pointes e morte súbita [1]. A venlafaxina, um antidepressivo da classe dos inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina (IRSN), também pode provocar esses efeitos adversos, incluindo os efeitos cardíacos [2]. Em que medida esses efeitos adversos causam lesões?

Uma amostra representativa de dados do sistema de saúde francês.Buscou-se responder a essa questão aplicando aos antidepressivos a mesma metodologia utilizada por uma equipe de Bordeaux para demonstrar o risco de hospitalização por lesões associado ao uso de neurolépticos antieméticos, como metopimazina ou domperidona (3,4). O estudo baseou-se em adultos incluídos na “Amostra Geral de Beneficiários do Seguro de Saúde” (EGB), concebida e desenvolvida pela Caixa Nacional do Seguro de Saúde da França (CNAM), que representa cerca de 1% da população coberta pelo seguro de saúde obrigatório [5].

A exposição a um medicamento foi estimada a partir dos dados de reembolso para o período 2011-2018 [5]. As hospitalizações por lesões (diagnóstico principal ou secundário) foram identificadas a partir do banco de dados nacional francês de altas hospitalares, PMSI. Cada paciente atuou como seu próprio controle, seguindo o método de série de casos autocontrolados [5]. O termo “lesão” foi usado para abranger qualquer um dos seguintes eventos, intencionais ou acidentais: trauma, incluindo fraturas; acidentes de transporte; quedas e saltos de altura; lesões causadas por um objeto em movimento; e colisões de veículos motorizados [5]. Os medicamentos estudados foram o escitalopram e a venlafaxina, cujos efeitos adversos são desproporcionais ao benefício esperado; e a paroxetina que, por outro lado, é um antidepressivo SSRI de primeira escolha em muitas situações [6].

Escitalopram: lesões, incluindo fraturas. O estudo incluiu 1482 pacientes expostos pelo menos uma vez a 20 mg de escitalopram e hospitalizados pelo menos uma vez por uma lesão [5]. A idade média dos pacientes era de 52 anos, e 58% eram mulheres. A incidência de hospitalização por lesão foi maior durante as duas primeiras semanas de exposição ao escitalopram 20 mg (determinada a partir da data em que foi dispensado em uma farmácia comunitária) do que durante os períodos sem exposição. Essa diferença foi estatisticamente significativa, com um risco relativo (RR) estimado de cerca de 1,4 (IC95% 1,2-1,8). Uma análise restrita às hospitalizações por fraturas (diagnóstico principal ou secundário) em 737 pacientes com idade média de 57 anos forneceu resultados semelhantes, com uma incidência maior durante as duas primeiras semanas de exposição ao escitalopram 20 mg do que durante os períodos sem exposição (RR estimado cerca de 1,5; IC95% 1,1-2,0).

A análise do risco de hospitalização por lesão com escitalopram 10 mg também mostrou uma incidência mais elevada durante as duas primeiras semanas de exposição em 4860 pacientes com idade média de 50 anos: RR estimado cerca de 1,2 (IC95% 1,1-1,4). O mesmo ocorreu com a paroxetina e a venlafaxina. Da mesma forma, a incidência de hospitalização por lesão foi maior durante as duas primeiras semanas de exposição à paroxetina 20 mg em 4112 pacientes com idade média de 58 anos: RR estimado em cerca de 1,5 (IC95% 1,4-1,7).

Resultados semelhantes foram obtidos com venlafaxina 75 mg em 1986 pacientes com idade média de 53 anos: RR estimado em cerca de 1,3 (IC95% 1,1-1,6). Resultados consistentes com os de vários estudos realizados em outros países. Em 2018, uma revisão sistemática identificou 23 estudos epidemiológicos sobre o risco de fraturas associado à exposição a um antidepressivo SSRI ou SNRI, 10 dos quais abrangiam SSRIs. Nesses estudos, a exposição concomitante a benzodiazepínicos ou outros medicamentos sedativos estava entre os fatores de confusão levados em consideração [7]. Esses 10 estudos foram realizados em adultos na Europa, América do Norte e Taiwan.

Eles mostraram um aumento do risco de fraturas com os SSRIs (todos esses medicamentos combinados), com uma diferença estatisticamente significativa em 9 dos 10 estudos. O risco relativo ficou entre 1,1 e 2,4, e foi de aproximadamente 1,7 no geral nos dois estudos mais poderosos [7]. O risco relativo parecia ser independente da idade e era semelhante em mulheres e homens.

Esta revisão identificou apenas um estudo considerado de boa qualidade metodológica que analisou SNRIs individuais. Este estudo do Reino Unido abrangeu apenas a venlafaxina, para a qual encontrou uma razão de risco ajustada (HR) para o risco de fratura de 1,8 (IC95% 1,6-2,2) (7,8). Um estudo realizado na América do Norte, no Reino Unido e em Taiwan, publicado em 2020, incluiu um total de cerca de 90 000 pacientes com 65 anos ou mais. Ele mostrou um risco geral maior de fraturas com ISRSs do que com antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina [9]. O risco parecia ser maior com o citalopram, o ISRS mais comumente usado neste estudo, e com o escitalopram.

Risco de fratura cerca de duas vezes maior em ensaios comparativos. Em 2021, um Grupo de Revisão Cochrane publicou uma revisão sistemática de ensaios comparativos randomizados de ISRS em pacientes com AVC, que foram realizados para examinar os possíveis efeitos desses medicamentos na recuperação neurológica nessa situação, independentemente de seu efeito no humor [10]. A incidência de fraturas foi relatada nos resultados publicados de 6 ensaios de boa qualidade, que incluíram um total de cerca de 6.000 pacientes e duraram de 3 a 6 meses. As fraturas foram cerca de duas vezes mais frequentes nos grupos de ISRS do que nos grupos de placebo (3,0% versus 1,3%): RR estimado 2,4 (IC95% 1,6-3,4). Nesses ensaios, o SSRI mais frequentemente avaliado foi a fluoxetina [10]. Além disso, em geral, os SSRIs não demonstraram ter eficácia além da do placebo na promoção da recuperação neurológica após um acidente vascular cerebral [10].

No final de 2024, o resumo das características do produto (RCPs) para esses medicamentos estava incompleto, com algumas diferenças entre os países (11-13). Um conjunto consistente de evidências, sem diferença tangível entre os ISRS. Em resumo, ensaios clínicos duplo-cegos com controle por placebo com ISRS com duração de alguns meses em pacientes com AVC, para os quais a depressão não era um critério de inclusão, mostraram um risco maior de fratura nos grupos de ISRS do que nos grupos de placebo. Estudos epidemiológicos mostraram um aumento do risco de fraturas com os ISRS, mesmo depois de levar em conta o tratamento concomitante com sedativos. O risco de hospitalização por fraturas ou outras lesões foi maior a partir das duas primeiras semanas de tratamento com ISRS. Não parece haver nenhuma diferença tangível entre os vários ISRS a esse respeito. O risco de fraturas ou outras lesões parece ser da mesma ordem de magnitude com a venlafaxina e com os ISRS.

NA PRÁTICA Este conjunto de evidências, derivado de fontes complementares, não especifica o(s) mecanismo(s) que leva(m) a essas fraturas e outras lesões, e não acrescenta nenhuma nova justificativa para escolher um antidepressivo em detrimento de outro. No entanto, tem influência na decisão de iniciar o tratamento com um antidepressivo. É outro fator a ser considerado, além dos riscos de sintomas de abstinência e outros efeitos adversos desses medicamentos. Quando se decide iniciar o tratamento com um antidepressivo, esse risco de lesão traumática e fratura, mesmo que não seja apontado no resumo das características do medicamento (RCM), justifica aconselhar os pacientes a tomarem cuidado e a adotarem medidas de precaução desde o início. Além disso, à luz desses dados, deve-se considerar uma origem relacionada ao medicamento em qualquer paciente que apresente uma lesão traumática e que esteja tomando, ou tenha tomado recentemente, um antidepressivo SSRI ou venlafaxina.