Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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Em 1989, a Administração de Alimentos e Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) aprovou o medicamento oral clozapina (CLOZARIL, VERSACLOZ e genéricos) para da esquizofrenia resistente ao tratamento.[1] Em 2002, o medicamento também foi aprovado para reduzir o comportamento suicida em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo. As pessoas que tomam clozapina correm um risco aumentado de neutropenia (baixa contagem de glóbulos brancos), o que enfraquece o sistema imunológico e torna mais difícil combater infecções graves ou potencialmente fatais. Por esse motivo, a prescrição de clozapina está há muito sujeita a um protocolo de Avaliação de Risco e Estratégia de Mitigação (REMS) que exige que os pacientes que tomam o medicamento sejam submetidos a exames de sangue regulares e relatem sua contagem absoluta de neutrófilos (um tipo de glóbulo branco) para detectar neutropenia. [2]
Em fevereiro de 2025, a FDA anunciou que o programa REMS para a clozapina seria encerrado, embora a agência ainda recomendasse que os médicos monitorassem a contagem absoluta de neutrófilos dos pacientes com a frequência descrita nas informações de prescrição do medicamento. [3] A ação da FDA facilitará a prescrição da clozapina.
Embora a FDA tenha observado que o risco de neutropenia grave com a clozapina não mudou, decidiu-se que o programa REMS “não era mais necessário para garantir que os benefícios do medicamento superassem esse risco”. [4] As informações de prescrição ainda incluem uma advertência em caixa, a advertência mais forte da FDA, sobre neutropenia grave e outros efeitos adversos sérios.
Contexto sobre a clozapina
A esquizofrenia é uma doença debilitante que geralmente envolve alucinações, delírios, diminuição da expressão verbal e emocional e outros desafios cognitivos [5]. A resistência ao tratamento é atribuída ao diagnóstico de esquizofrenia se pelo menos dois outros medicamentos antipsicóticos (por exemplo, quetiapina [SEROQUEL e genéricos]) não conseguirem reduzir os sintomas e o comprometimento funcional para níveis abaixo de moderado. [6]
A clozapina é um antipsicótico de segunda geração que se acredita atuar principalmente sobre os sistemas neurotransmissores de dopamina e serotonina no cérebro. [7] O rótulo destaca dois estudos clínicos.
O primeiro estudo envolveu 268 participantes diagnosticados com esquizofrenia com uma pontuação inicial na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS) de pelo menos 45 que não apresentaram melhora após o tratamento com o antipsicótico de primeira geração haloperidol (HALDOL e genéricos) e que anteriormente mostraram resposta inadequada a três outros antipsicóticos. [8] A BPRS varia de 0 a 126 — 18 itens pontuados de 0 (sem sintomas) a 7 (sintomas graves) cada. Os participantes foram randomizados para receber seis semanas de clozapina (n = 126) ou clorpromazina (apenas genéricos; n = 142), um antipsicótico de primeira geração.
A redução média na pontuação da BPRS foi de 16 para o grupo da clozapina e de 5 para o grupo da clorpromazina.
O respaldo ao efeito da clozapina no comportamento suicida foi estabelecido com um estudo randomizado aberto comparando a clozapina com a olanzapina (ZYPREXA e genéricos; segunda geração).[9] O ensaio incluiu 956 pacientes com tentativa de suicídio ou internado (nos três anos anteriores) ou ideação suicida grave e recente (na semana anterior). Os participantes do ensaio foram diagnosticados com esquizofrenia (62%) ou transtorno esquizoafetivo (38%), e 27% dos participantes eram resistentes ao tratamento. Na semana 104 após o início do tratamento, o grupo da clozapina apresentou uma probabilidade significativamente menor do que o grupo da olanzapina de ter uma tentativa de suicídio, hospitalização ou suicídio consumado (24% e 32%, respectivamente).
Além da neutropenia, os efeitos adversos destacados na advertência em caixa da clozapina incluem pressão arterial baixa e frequência cardíaca baixa, síncope (desmaio), convulsão, miocardite (inflamação do coração), cardiomiopatia (enfraquecimento do músculo cardíaco), regurgitação da válvula mitral e aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência. [10]
Os efeitos adversos mais comuns associados à clozapina (ocorrendo em pelo menos 5% dos usuários) são reações do sistema nervoso central, como sedação, tontura/vertigem, dores de cabeça e tremores; reações do sistema nervoso autônomo, como sudorese, salivação anormal e distúrbios visuais; reações gastrointestinais, como constipação e náusea; febre; e os sintomas cardiovasculares indicados na advertência em caixa (por exemplo, baixa frequência cardíaca).
Antecedentes do programa REMS da clozapina.
Antes da mudança de política normativa em fevereiro de 2025, o programa REMS exigido pela FDA exigia que os prescritores de clozapinae farmácias fossem certificados e que os pacientes cumprissem os testes regulares e relatórios de contagem absoluta de neutrófilos. Para indivíduos com contagem normal de neutrófilos (pelo menos 1.500/microlitro) antes do início do tratamento com clozapina, eram necessários exames de sangue semanais durante os primeiros seis meses, quinzenais durante os meses 6 a 12 e mensais depois disso. [11]
Análises atualizadas da FDA sobre neutropenia
Em novembro de 2024, a FDA convocou seus Comitês Consultivos de Segurança e Gestão de Riscos de Medicamentos e Medicamentos Psicofarmacológicos para avaliar se o programa REMS para clozapina deveria continuar. Na reunião, a FDA discutiu estudos observacionais sobre o risco de neutropenia da clozapina. [12], [13] Uma revisão da literatura identificou 13 estudos publicados até julho de 2024, mostrando que o uso de clozapina estava correlacionado com um risco grave de neutropenia de cerca de 1% (com uma taxa de mortalidade de até 6% entre aqueles com neutropenia grave).
Estudos adicionais revisados pelo comitê consultivo conjunto da FDA incluíram dados de dezenas de milhares de usuários de clozapina compilados por um hospital universitário de Massachusetts, o Sistema Sentinel da FDA e o Departamento de Assuntos de Veteranos (VA). Por exemplo, o estudo do VA mostrou que, entre 6.488 usuários ambulatoriais de clozapina de 1999 a 2023, neutropenia grave foi observada no terceiro mês em 9,6 por 1.000 pacientes-ano analisados, ou um pouco menos de 1%.
Em resposta às novas informações, o comitê votou por 14 a 1 para recomendar que a FDA reduzisse o programa REMS para a clozapina, levando à decisão da FDA de eliminar o programa em fevereiro de 2025. [14]
O que você pode fazer
A clozapina só deve ser prescrita como parte de um cuidado contínuo por um psiquiatra ou outro médico com experiência em transtornos mentais graves. Seu médico deve monitorar sua contagem absoluta de neutrófilos antes do tratamento e, posteriormente, com a frequência descrita nas informações de prescrição. Entre em contato com seu médico imediatamente se apresentar sinais ou sintomas que possam indicar uma infecção grave. [15]
Referências