Solicitudes y Retiros del Mercado

Resumen del problema
La FDA, desde que aprobó la comercialización de Andexxa, ha estado recibiendo información de seguridad posterior a su comercialización que relatan eventos tromboembólicos, incluyendo desenlaces graves y mortales, en pacientes tratados con Andexxa (factor de coagulación Xa [recombinante], inactivado-zhzo). Teniendo en cuenta los datos disponibles, la FDA concluyó que conlleva riesgos graves —incluyendo un aumento de eventos tromboembólicos—que superan sus beneficios.

La FDA comunicó esta evaluación a AstraZeneca, y la compañía presentó una solicitud para retirar voluntariamente la Solicitud de Licencia de Biológicos (BLA por su sigla en inglés, Biologics License Application), por razones comerciales. Asimismo, AstraZeneca confirmó que finalizará las ventas comerciales de Andexxa en EE UU el 22 de diciembre de 2025 y que, a partir de esa fecha, dejará de fabricar y comercializar el producto en ese país.

Una de las prioridades de la FDA es el monitoreo y evaluación continua de la seguridad de todos los productos biológicos, incluyendo Andexxa, y la agencia sigue comprometida con informar al público cuando obtenga nueva información sobre estos productos.

Antecedentes: Inicialmente, la FDA otorgó la aprobación acelerada (AA) a Andexxa en 2018. Andexxa es una proteína recombinante modificada del factor Xa (FXa) humano, indicada para los pacientes tratados con rivaroxabán o apixabán que requieren la reversión de la anticoagulación debido a una hemorragia potencialmente mortal o incontrolable. La aprobación inicial incluyó una advertencia sobre el riesgo tromboembólico. La FDA concedió la AA al constatar que producía un cambio respecto al valor basal de la actividad anti-FXa (anti-FXa) en voluntarios sanos, un criterio de valoración indirecto con una probabilidad razonable de predecir beneficio clínico.

Al otorgar la AA a Andexxa, AstraZeneca (el Solicitante) quedó sujeta al requisito de realizar un ensayo clínico controlado y aleatorizado (NCT03661528) para verificar el beneficio clínico de Andexxa en pacientes con hemorragia intracerebral tras el tratamiento con rivaroxabán o apixabán. El 31 de enero de 2024, el Solicitante presentó una Solicitud de Licencia de Biológicos complementaria (sBLA) para Andexxa, que incluyó los resultados del ensayo ANNEXA-I con el fin de cumplir dicho requisito. La FDA convocó una reunión del Comité Asesor de Terapias Celulares, Tisulares y Génicas (CA) el 21 de noviembre de 2024 para evaluar los resultados del ensayo ANNEXA-I.

Los principales hallazgos de seguridad que se analizaron durante la reunión del Comité Asesor [1] incluyeron la duplicación de la tasa de trombosis y muertes relacionadas con trombosis a los 30 días en el grupo tratado con Andexxa, en comparación con la atención habitual:

• Mayor riesgo de trombosis: el ensayo ANNEXA-I mostró una mayor incidencia de trombosis (14,6% frente a 6,9%) y de muertes relacionadas con trombosis a los 30 días (2,5% frente a 0,9%) en el grupo tratado con Andexxa, en comparación con el grupo que recibió la atención habitual.
• De los 35 pacientes tratados con Andexxa que presentaron un evento trombótico, 18 (53%) experimentaron el evento antes de que uno de los 16 pacientes (6,3%) que recibieron la atención habitual lo hicieran.
• Se registraron muertes relacionadas con eventos trombóticos dentro de los 30 días en seis pacientes (2,5%) del grupo tratado con Andexxa, en comparación con dos pacientes (0,9%) del grupo que recibió la atención habitual.

La FDA continuará colaborando con AstraZeneca para mantener informados a los profesionales de la salud y al público mientras la compañía avanza en el proceso de finalización de la comercialización de Andexxa.

Referencia
FDA. Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee November 21, 2024 Meeting Announcement
November 21, 2024 https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/cellular-tissue-and-gene-therapies-advisory-committee-november-21-2024-meeting-announcement-11212024

Comentario de Salud y Fármacos: La FDA otorgó la aprobación acelerada de Andexxa basándose en un criterio de valoración indirecto (surrogate endpoint) y no en un desenlace clínico directo (primario). Es decir, la decisión de aprobación de Andexxa se sustentó en la reducción del nivel de actividad anti-factor Xa (anti-FXa) en comparación con el valor basal, medida en voluntarios sanos. La actividad anti-FXa refleja el grado de inhibición del factor Xa inducida por anticoagulantes como el rivaroxabán o apixabán. Por lo tanto, los evaluadores de la FDA interpretaron la disminución del nivel de actividad anti-factor Xa tras la administración de Andexxa como una evidencia de reversión de la anticoagulación.

La FDA consideró que este cambio en la actividad anti-FXa constituía un criterio de valoración indirecto con una “probabilidad razonable” de predecir el beneficio clínico. Es razonable entender que el beneficio clínico hace referencia a la mejora del control del sangrado en situaciones de hemorragia grave o potencialmente mortal en pacientes anticoagulados con rivaroxabán o apixabán. Sin embargo, al no tratarse de un desenlace clínico primario (como lo seria la reducción de la mortalidad por hemorragias graves en pacientes anticoagulados con rivaroxabán o apixabán o el control efectivo del sangrado en estos pacientes), la aprobación quedó condicionada a la realización de ensayos confirmatorios que verificaran el beneficio clínico real en los pacientes tributarios de Andexxa.

Amplíe aquí la información sobre andexanet alfa: https://www.saludyfarmacos.org/lang/es/boletin-farmacos/boletines/ago202505/12_an/