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Investigaciones

Biosimilares o biológicos: ¿cuál es la diferencia? (Biosimilars or biologics: What’s the difference?)
Therapeutics Letter 2019; 123
https://www.ti.ubc.ca/2019/11/11/123-biosimilars-or-biologics-whats-the-difference/
Traducido por Juan Erviti

Según la mitología griega, la quimera era una criatura híbrida que exhalaba fuego y que estaba formada por la mezcla de varios animales, normalmente representada como el cuerpo de un león, con una cabeza de cabra que emerge desde la espalda. El ADN recombinante (ADNr) es ADN creado en los laboratorios, que combina material genético de distintos organismos, apropiadamente llamado ADN quimérico.

El término “Biológicos” puede hacer referencia a un amplio rango de productos terapéuticos que incluye vacunas, productos hematológicos, terapia génica y celular, y fármacos obtenidos mediante ingeniería biomédica. A menudo, el término se utiliza de forma más restrictiva para referirse a fármacos producidos mediante tecnología de ADN recombinante. Health Canada afirma que los fármacos biológicos “son los derivados de la actividad metabólica de organismos vivos y tienden a ser significativamente más variables y estructuralmente más complejos que los fármacos de síntesis química” [1].

Los anticuerpos monoclonales (AcM) se consideran un tipo de fármacos biológicos. Se obtienen a través de células inmunes que son clones idénticos de una única célula madre. Los AcM son moléculas de gran tamaño, complejas, que tienen un sitio de unión y pueden tener la misma estructura primaria, secundaria y terciaria que una proteína humana.

Según Health Canada, un biosimilar es un “fármaco biológico altamente similar a otro fármaco biológico que ha recibido permiso de comercialización” [2]. Los biosimilares están autorizados en Canadá desde 2009 y se desarrollaron, de forma similar a los genéricos, para reducir el gasto sanitario producido por los tratamientos biológicos de alto coste y mejorar el acceso de los pacientes a estos fármacos.

Biológicos y variabilidad
La fabricación de medicamentos de síntesis química es un proceso controlado y predecible, que permite la fabricación de copias (versiones genéricas), que se replican exactamente. La fabricación de medicamentos biológicos es un proceso complejo, que incluye distintas fases como la selección de las células, cultivo celular, purificación, formulación, producción y validación del producto final.

Cada fabricante de fármacos biológicos utilizará una única línea celular y un proceso. No hay dos lotes de producción de biológicos que sean idénticos. Los biológicos originales también cuentan con una variabilidad natural intrínseca, porque los lotes también pueden diferir y el propio proceso de fabricación puede cambiar [3].

Durante el proceso de fabricación, algunas secuencias de aminoácidos primarios pueden modificarse por glucosilación, cambiando así la configuración espacial de la proteína debido a las alteraciones en la forma en la que se dobla. Estas modificaciones no dependen tanto del ADN recombinante insertado en la célula huésped como de la línea celular y el medio en el que se cultiva [4].

¿Cómo se evalúan los Biosimilares?
Distintas agencias reguladoras de todo el mundo (Health Canada, FDA, EMA) utilizan criterios estrictos y específicos para su aprobación, de modo que se asegure el producto biosimilar se encuentra dentro del rango de variabilidad del medicamento biológico original.

Health Canada, en su guía para presentar la solicitud de autorización, explica que “la similitud no significa que la calidad atribuida a los dos productos comparados sea idéntica, sino que es altamente similar, cumpliendo con dos premisas:

  1. que el conocimiento existente de ambos productos es suficiente para predecir que cualquier diferencia detectada en la calidad no tendrá consecuencias adversas en la eficacia y seguridad del biosimilar; y
  2. que los datos clínicos y no clínicos previamente generados con el fármaco biológico de referencia son relevantes para el biosimilar” [1].

Canadá, EEUU, Europa, Australia y Nueva Zelanda siguen principios científicos similares para la autorización de biosimilares [5]. Health Canada acepta el uso de un producto de referencia de otro país del entorno ICH y la información facilitada por otros reguladores como la agencia europea de medicamentos (EMA) y la FDA estadounidense en relación con el programa completo de desarrollo de biosimilares, incluyendo la similitud analítica y los estudios clínicos y no clínicos [2].

Los biosimilares pueden ser sustancialmente menos caros que los medicamentos biológicos originales. Por ejemplo, los biosimilares de infliximab pueden ahorrar a los canadienses casi el 50%, en comparación con el medicamento original (Remicade) [6].

Infliximab frente a biosimilares: un ejemplo de la evidencia actual sobre bioequivalencia
El infliximab (Remicade), un AcM quimérico obtenido a partir de ADN humano y murino, se ha aprobado en Canadá para el tratamiento de la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y psoriasis. Los biosimilares Inflectra (CT-P13) y Renflexis cuentan con las mismas indicaciones aprobadas.

Identificamos 12 revisiones sistemáticas de estudios que comparaban infliximab con sus biosimilares [7]. Los pacientes que iniciaban el tratamiento podían ser aquellos sin exposición previa a infliximab, o bien, pacientes en tratamiento con infliximab que se aleatorizaban para continuar con el fármaco original (Remicade) o cambiar al biosimilar.

Investigamos cualquier posible diferencia clínicamente significativa en las tasas de control de enfermedad, seguridad o inmunogenicidad entre infliximab y sus biosimilares. No se encontraron diferencias en ninguno de los aspectos analizados.

A continuación, se resumen los resultados de un importante ECA y dos de las revisiones sistemáticas más sólidas. El resto pueden localizarse en un resumen publicado en nuestra página web [7].

  • Jørgensen KK et al, NOR-SWITCH RCT, 2017:8 52 semanas, ECA de no inferioridad con 482 pacientes con enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondiloartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica. El cambio de infliximab a CT-P13 (Inflectra) “fue no inferior a la continuación del tratamiento con infliximab, según un margen de no inferioridad pre-especificado del 15%”.
  • Ebada MA et al, revisión sistemática, 2019:9 32 estudios en 3464 pacientes. Se incluyeron ECAs, cohortes prospectivas y retrospectivas, y estudios de series de casos. Los pacientes diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal recibieron CT-P13, bien a pacientes “de novo” o a pacientes previamente tratados con infliximab que cambiaron al tratamiento biosimilar. En general, CT-P13 se mostró “eficaz y bien tolerado a corto y largo plazo”.
  • Gisbest JP et al, revisión sistemática, 2018:10 24 estudios observacionales, registros, cohortes y estudios en la vida real en 1326 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en los que se evaluaba la eficacia y seguridad del cambio a CT-P13 (y a otros biosimilares). Igualmente se observó una eficacia y seguridad similar entre infliximab y los biosimilares.

Conclusiones

  • Los biosimilares no son idénticos a los biológicos, pero se encuentran dentro del margen de variabilidad del biológico original.
  • Las agencias reguladoras de todo el mundo aprueban los biosimilares en función de la evidencia de que estos medicamentos no son inferiores a los productos biológicos originales en términos de eficacia y seguridad.
  • Las revisiones sistemáticas que evalúan el cambio de biológicos a biosimilares encontraron que no hay diferencias significativas en eficacia y seguridad entre ellos.
  • Los biosimilares son menos caros que los productos biológicos originales.

Referencias

  1. Health Canada, Health Products and Foods Branch. Guidance Document: Information and Submission Requirements for Biosimilar Biologic Drugs, adopted 2010/03/05 Revised Date 2016/11/14. https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/migration/hc-sc/dhp-mps/alt_formats/pdf/brgtherap/applic-demande/guides/seb-pbu/seb-pbu-2016-eng.pdf [Accessed 26 Sep 2019]
  2. Health Canada. Biosimilar biologic drugs in Canada: Fact Sheet. 2019-08-23. https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/migration/hc-sc/dhp-mps/alt_formats/pdf/brgtherap/applic-demande/guides/Fact-Sheet-EN-2019-08-23.pdf [Accessed 26 Sep 2019]
  3. Windisch J. Biosimilars versus original biologics. Similarities and differences from development to approval. Z Rheumatol 2015; 74(8): 672–81. DOI: 10.1007/s00393-014-1486-9
  4. Ventola CL. Biosimilars: part 1: proposed regulatory criteria for FDA approval. P T. 2013;38(5):270–287. PMC3737980
  5. Rannanheimo P, Richardson M, Perras C, Mai H, Hodgson A. Biosimilars — regulatory, health technology assessment, reimbursement trends, and market outlook. CADTH Environmental Scan; no.68; 2018. https://cadth.ca/sites/default/files/pdf/ES0317_biosimilars.pdf [Accessed 26 Sep 2019]
  6. Patented Medicines Prices Review Board. Potential Savings from Biosimilars in Canada. Date modified: 2018-02-05 https://www.pmprb-cepmb.gc.ca/CMFiles/NPDUIS/2017_Conference_Posters/post_6_biosim.pdf [Accessed 26 Sep 2019]
  7. Therapeutics Initiative. Summary of infliximab originator vs. biosimilar randomized controlled trial and systematic reviews. September 2019. https://ti.ubc.ca/letter123-appendix [Accessed 26 Sep 2019]
  8. Jørgensen KK, Olsen IC, Goll GL et al., on behalf of the NOR-SWITCH study group. Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2017; 389:2304–2316. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30068-5
  9. Ebada MA, Elmatboly AM, Ali AS et al. An updated systematic review and meta-analysis about the safety and efficacy of infliximab biosimilar, CT-P13, for patients with inflammatory bowel disease. International Journal of Colorectal Disease. 2019; 34(10):1633-52. DOI: 10.1007/s00384-019-03354-7
  10. Gisbert JP, Chaparro M. Switching from an originator anti-TNF to a biosimilar in patients with inflammatory bowel disease: Can it be recommended? A systematic review. Gastroenterología y Hepatología (English Edition). 2018; 41(6): 389-405. DOI: 10.1016/j.gastrohep.2018.04.005

El borrador de este artículo fue enviado para su revisión a 130 expertos y médicos de atención primaria con el objeto de corregir cualquier imprecisión y asegurar que la información fuera concisa y relevante para los clínicos.

Therapeutics Initiative se financia desde el Ministerio de Salud de British Columbia a través de una beca a la Universidad de British Columbia. Therapeutics Initiative ofrece consejo basado en la evidencia sobre farmacoterapia y no es responsable del diseño o ejecución de las políticas provinciales sobre medicamentos.

creado el 4 de Diciembre de 2020