Políticas, Regulamentação, Registro e Divulgação de Resultados

No passado, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) estabeleceu recomendações gerais para a avaliação da segurança cardiovascular (CV) no desenvolvimento de medicamentos [1] e para a avaliação geral da segurança de medicamentos oncológicos [2]. O Conselho Internacional para Harmonização (ICH) também publicou diretrizes regulatórias padronizadas com recomendações gerais para a avaliação da segurança não clínica [3,4] e clínica de medicamentos para uso humano [5,6].

Entretanto, nenhum desses documentos abordou especificamente a avaliação da segurança cardiovascular dos medicamentos destinados ao tratamento do câncer. Essa questão tornou-se cada vez mais relevante devido ao aumento da incidência de toxicidade cardiovascular associada às terapias oncológicas, em razão de diversos fatores, entre eles: o início do tratamento em pacientes mais idosos, a presença de fatores de risco cardiovascular concomitantes e o surgimento de medicamentos oncológicos com novos mecanismos de ação associados a efeitos adversos cardiovasculares relevantes [7–10].

Aproximadamente um em cada três pacientes submetidos a tratamento oncológico apresenta toxicidade cardiovascular, representando um desafio importante tanto para os pacientes quanto para os profissionais de saúde [10]. Tanto o impacto positivo dos medicamentos oncológicos na sobrevida em longo prazo quanto a crescente substituição dos cuidados paliativos por terapias adjuvantes com fármacos que apresentam riscos cardiovasculares influenciam significativamente a segurança cardiovascular.

A avaliação da segurança cardiovascular nos ensaios oncológicos é complexa por diversos motivos. Entre eles, destacam-se a frequente ausência de uma avaliação abrangente do risco basal de toxicidade cardiovascular, critérios rigorosos de inclusão e exclusão que não representam adequadamente os pacientes com maior risco de desenvolver essa toxicidade e a exposição prévia a outras terapias que também podem estar associadas à toxicidade cardiovascular [9].

Além disso, muitos ensaios oncológicos caracterizam-se por amostras relativamente pequenas, ausência de grupo controle e, quando comparativos, por períodos de acompanhamento diferentes entre os grupos experimentais e os grupos controle.

O objetivo deste documento de reflexão, elaborado em colaboração entre o Grupo de Trabalho de Segurança Cardiovascular (CVSWP) e o Grupo de Trabalho de Oncologia (ONCWP) da EMA, após a adoção do respectivo documento conceitual em 2024 [11], é fornecer recomendações para o planejamento, a coleta de dados e a avaliação da segurança cardiovascular de medicamentos oncológicos, levando em consideração as particularidades dos tratamentos oncológicos, das populações de pacientes e do desenho dos ensaios clínicos.

Recomenda-se uma abordagem personalizada baseada no risco, caracterizada por dois extremos de risco cardiovascular. No extremo inferior, o risco é considerado menor para novos medicamentos oncológicos pertencentes a uma classe farmacológica já bem estabelecida e sem problemas conhecidos de segurança cardiovascular. No extremo superior, o risco é considerado elevado quando o medicamento em investigação pertence a uma nova classe farmacológica ou apresenta um novo mecanismo de ação, respaldado por evidências não clínicas que indiquem potencial toxicidade cardiovascular ou por sinais de segurança cardiovascular identificados durante seu desenvolvimento clínico.

Como parte dessa abordagem baseada no risco, que engloba (1) a geração de evidências e (2) sua avaliação, deve-se adotar uma estratégia fundamentada na totalidade das evidências, considerando a diversidade dos contextos clínicos em que o medicamento anticancerígeno será utilizado. Devem ser levados em conta, em particular, o tipo de câncer, seu estágio e a posição prevista do medicamento na estratégia terapêutica (ou seja, terapias adjuvantes ou não adjuvantes), fatores que influenciam diretamente a expectativa de vida e, consequentemente, a probabilidade de manifestação da toxicidade cardiovascular.

Para medicamentos classificados como de alto risco cardiovascular, bem como para aqueles cuja categoria de risco não possa ser facilmente determinada (por exemplo, devido à novidade da classe farmacológica ou à limitada exposição clínica inicial), justifica-se uma avaliação mais detalhada da segurança cardiovascular. Essa avaliação deve ser considerada já na fase de planejamento dos ensaios destinados ao registro do medicamento, permitindo estimar de forma mais precisa seu efeito clínico global na população-alvo.

Para medicamentos anticancerígenos classificados como de baixo risco cardíaco, pode ser suficiente monitorar a segurança durante a experimentação clínica e realizar avaliações clínicas e não clínicas da prolongação do intervalo QT/QTc e do potencial pró-arrítmico, salvo se surgirem sinais de segurança cardiovascular que exijam investigação adicional.

Espera-se que a abordagem sistemática apresentada neste documento para a coleta, avaliação e manejo da toxicidade cardiovascular durante os ensaios oncológicos aumente a segurança dos participantes, facilitando a detecção precoce e o tratamento oportuno dos eventos cardiovasculares. Além disso, promoverá uma caracterização adequada da cardiotoxicidade relacionada ao tratamento, possibilitando o desenvolvimento de uma estratégia de gerenciamento baseada no risco para o período pós-comercialização, contribuindo para um uso mais seguro do medicamento na população-alvo.

Em última análise, essa abordagem permitirá equilibrar o risco de toxicidade cardiovascular relacionada ao tratamento oncológico (CTR-CVT) com o benefício absoluto do tratamento, além de facilitar a comparação entre diferentes abordagens terapêuticas para a indicação pretendida.

Este documento de reflexão tem como objetivo enfrentar a falta de uniformidade nos critérios de avaliação da toxicidade cardiovascular, na caracterização do risco cardiovascular basal e na monitorização, avaliação e acompanhamento da segurança cardiovascular em estudos oncológicos.

O documento abrange diversos aspectos da avaliação da segurança cardiovascular, incluindo a seleção das populações de estudo, o desenho dos estudos, a definição prospectiva dos desfechos cardiovasculares, o monitoramento da segurança cardiovascular, a coleta de dados basais, o manejo das toxicidades cardiovasculares, a notificação dos resultados cardiovasculares e as implicações para os Planos de Gerenciamento de Risco (PGR) e para a rotulagem dos medicamentos [11].

Seguindo uma abordagem baseada no risco, este documento de reflexão aplica-se a todos os novos medicamentos anticancerígenos em desenvolvimento na área oncológica que apresentem potencial risco de toxicidade cardiovascular.

A definição prospectiva e a classificação padronizada dos desfechos cardiovasculares são fundamentais para que a avaliação da segurança cardiovascular durante os ensaios clínicos oncológicos seja consistente e confiável.

A Sociedade Internacional de Cardio-Oncologia (International Cardio-Oncology Society – ICOS) estabeleceu definições consensuais para as toxicidades cardiovasculares mais frequentemente notificadas, agrupadas em oito categorias [15], que incluem:

1. Disfunção cardíaca/insuficiência cardíaca (por exemplo, induzida por antraciclinas ou por agentes direcionados ao receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano – HER2);
2. Miocardite (por exemplo, induzida por antraciclinas, como a doxorrubicina; antimetabólitos, como o fluorouracil; agentes alquilantes, como a ciclofosfamida; e inibidores de pontos de controle imunológico (ICIs));
3. Arritmias/prolongamento do intervalo QT (por exemplo, associadas ao trióxido de arsênio, a alguns inibidores da tirosina quinase (ITKs) direcionados ao oncogene BCR-ABL e a inibidores da quinase dependente de ciclina (CDK) 4/6, como o ribociclibe);
4. Hipertensão [por exemplo, induzida por agentes dirigidos, como os ITK do fator de crescimento endotelial vascular (ITK-VEGF), o inibidor do proteassoma carfilzomibe, os inibidores de mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos), os ITK dirigidos à proteína quinase BRAF (fibrossarcoma de rápida aceleração), à proteína quinase ativada por mitógeno/quinase regulada por sinal extracelular (MEK) e à tirosina quinase de Bruton (BTK)];
5. Toxicidade vascular, incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, tromboembolismo venoso, tromboembolismo arterial, isquemia periférica, vasculite, distúrbios vasculares e lesões venosas (por exemplo, algumas associadas a terapias dirigidas, como CAR-T, aos inibidores da tirosina quinase do VEGF, aos inibidores da tirosina quinase dirigidos à proteína de fusão BCR-Abl, como nilotinibe e ponatinibe, e ao inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico erlotinibe);
6. Doenças valvares cardíacas (por exemplo, as antraciclinas, como a doxorrubicina, os agentes anti-HER2, como o trastuzumabe, e alguns quimioterápicos, como a ciclofosfamida e a ifosfamida, têm sido associados a alterações nas válvulas cardíacas);
7. Hipertensão pulmonar (por exemplo, agentes quimioterápicos como a bleomicina, a mitomicina e a ciclofosfamida, assim como inibidores da tirosina quinase, como o dasatinibe, agentes imunomoduladores, como os interferons, e alguns inibidores do proteassoma, como o carfilzomibe, têm sido relacionados a esse efeito adverso); e
8. Doenças pericárdicas [sabe-se que as antraciclinas, os agentes alquilantes (por exemplo: ciclofosfamida), os antimetabólitos (por exemplo: citarabina) e o antibiótico antitumoral bleomicina causam pericardite, enquanto os inibidores da tirosina quinase, como o dasatinibe, assim como o agente diferenciador ácido transretinoico e o agente alquilante busulfano, têm sido associados a derrames pericárdicos].

De acordo com o perfil de segurança esperado do produto, levando em consideração a farmacologia de segurança e a classe farmacêutica, o protocolo deve incluir os eventos cardiovasculares específicos previamente definidos como eventos adversos de especial interesse (EAEI). Esses critérios de avaliação devem ser identificados de acordo com as definições consensuais das sociedades de cardiologia e oncologia e, para fins de resumo, devem estar explicitamente vinculados aos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) [16].

O uso de biomarcadores validados, técnicas de imagem e avaliações clínicas pode melhorar a precisão na determinação dos critérios de avaliação cardiovasculares [7,13].

Além disso, a definição prospectiva dos critérios de avaliação cardiovasculares, idealmente adaptada ao perfil de segurança esperado de cada produto específico, deve incluir tanto os eventos clínicos quanto os eventos subclínicos. Os eventos clínicos, como infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e arritmias, costumam ser mais fáceis de identificar e classificar. No entanto, os eventos subclínicos, como as alterações nos biomarcadores cardíacos ou os achados em exames de imagem, podem fornecer indícios precoces e mais sensíveis de cardiotoxicidade e podem ajudar a prevenir eventos clínicos mais graves [7].

A inclusão de ambos os tipos de critérios de avaliação na análise proporcionará uma avaliação mais completa do perfil de segurança cardiovascular do medicamento anticancerígeno.

Notificação dos resultados cardiovasculares
A notificação consistente e transparente dos resultados cardiovasculares é essencial para a avaliação da segurança cardiovascular nos ensaios oncológicos. Todos os eventos cardiovasculares devem ser notificados como eventos adversos (EA), documentando detalhadamente sua gravidade, o momento de aparecimento e o manejo adotado [8].

O uso de modelos padronizados de notificação e de sistemas eletrônicos de captura de dados pode melhorar a precisão e a completude da notificação dos resultados cardiovasculares. Além disso, a notificação dos resultados cardiovasculares deve incluir tanto os eventos clínicos quanto os eventos subclínicos [7].

Os eventos clínicos, como infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e arritmias, devem ser notificados com informações detalhadas sobre o momento de sua ocorrência, a gravidade e o manejo do evento. Os eventos subclínicos, como alterações nos biomarcadores cardíacos ou achados em exames de imagem, também devem ser notificados para proporcionar uma avaliação abrangente do perfil de segurança cardiovascular do medicamento anticancerígeno. A inclusão de ambos os tipos de eventos na notificação ajudará a identificar sinais precoces de cardiotoxicidade e permitirá uma intervenção oportuna para prevenir eventos clínicos mais graves. Metanálises e análises de dados combinados podem fornecer informações valiosas sobre o perfil geral de segurança cardiovascular dos tratamentos contra o câncer [8].

Para isso, deve-se considerar a realização de uma metanálise de segurança previamente especificada dos desfechos cardiovasculares para aqueles medicamentos oncológicos que apresentam um risco substancial de produzir efeitos adversos cardiovasculares. Isso implica que se buscará manter uma avaliação sistemática, bem como a consistência nas definições dos critérios de avaliação cardiovasculares em todos os ensaios, com o objetivo de fortalecer a qualidade dos dados disponíveis para as avaliações de Risco/Benefício.

Análise dos resultados cardiovasculares
Recomenda-se realizar análises previamente especificadas dos resultados cardiovasculares, levando em consideração tanto os dados relatados pelos investigadores quanto os eventos adjudicados, sempre que isso for viável. No entanto, essas análises costumam ter caráter exploratório, e seu poder estatístico é insuficiente para os eventos cardiovasculares graves, que são menos frequentes [8].

Além disso, quando disponíveis, algoritmos de aprendizado de máquina poderão ser utilizados para analisar grandes bases de dados e identificar padrões ou preditores de toxicidade cardiovascular; contudo, essa abordagem requer validação adicional [7].

Embora, nas atividades de farmacovigilância, o uso da inteligência artificial (IA) para detecção de sinais esteja crescendo [18], futuramente será necessário avaliar o papel da IA na determinação e caracterização dos eventos de segurança que surgem durante os ensaios clínicos [8].

Monitoramento da segurança cardiovascular
O monitoramento contínuo da segurança cardiovascular durante os ensaios pivotais destinados à aprovação regulatória é essencial para detectar e manejar prontamente as toxicidades cardiovasculares [7,8].

Isso inclui avaliações periódicas de biomarcadores cardíacos, eletrocardiogramas (ECG) e exames de imagem. Os protocolos de monitoramento devem ser adaptados ao tratamento oncológico específico e à população de pacientes, devendo incluir limiares previamente definidos para intervenção e ajuste da dose conforme a gravidade dos eventos cardiovasculares.

Para lidar com as possíveis diferenças no acompanhamento entre os grupos de tratamento nos ensaios clínicos para registro regulatório, recomenda-se incluir o monitoramento após o término do tratamento. Esse monitoramento deve ser padronizado em todos os grupos do estudo para garantir a consistência na coleta de dados e na avaliação dos resultados. Além disso, os regimes terapêuticos utilizados após o ensaio devem ser documentados e, sempre que possível, incorporados à análise, uma vez que podem influenciar os resultados de segurança e eficácia em longo prazo.

A colaboração multidisciplinar entre oncologistas, cardiologistas e outros profissionais da saúde é fundamental para que o monitoramento e o manejo da segurança cardiovascular sejam eficazes. Além disso, dispositivos vestíveis (wearables) que monitoram continuamente a função cardíaca podem fornecer dados em tempo real sobre o estado de saúde do paciente durante os ensaios clínicos. Esses dispositivos oferecem um método não invasivo para monitorar, ao longo do tempo, alterações nos biomarcadores cardíacos ou nos registros do ECG, permitindo a detecção precoce e a intervenção imediata caso ocorram eventos adversos [17].