Ensaios Clínicos Questionados

O ensaio clínico de Fase I/IIa NCT06270316, que avalia a terapia gênica AMT-191, baseada em vírus adenoassociados (AAV) para o tratamento da doença de Fabry, foi suspenso devido a preocupações relacionadas ao risco de toxicidade hepática para os participantes. Os grupos afetados foram aqueles que receberam as doses intermediária e alta.

Dos 11 pacientes incluídos no estudo, dois que receberam a dose intermediária de AMT-191 apresentaram elevação de grau 3 das enzimas hepáticas. O Comitê Independente de Monitoramento de Dados confirmou que ambos os casos foram decorrentes de uma toxicidade limitante da dose. Os dois pacientes responderam ao tratamento com corticosteroides e permanecem em acompanhamento. A empresa uniQure suspenderá a administração da terapia gênica aos participantes dos grupos de dose intermediária e alta até que a investigação avance [1].

Os pacientes que receberam a dose alta do medicamento experimental AMT-191 apresentaram dor torácica e elevação dos níveis de troponina, porém não foram relatados novos eventos adversos graves.

Outro participante tratado com a terapia gênica AMT-191 apresentou realce leptomeníngeo (achado de imagem envolvendo as membranas que revestem o cérebro). Até o momento, não se sabe se esse achado pode ser atribuído à terapia experimental.

É importante lembrar que já ocorreram mortes por insuficiência hepática associadas a terapias gênicas baseadas em AAV para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne (DMD), como o delandistrógeno moxeparvoveque-rokl. Na ocasião, a comercialização do Elevidys foi temporariamente suspensa nos Estados Unidos, restrição que posteriormente foi revogada. A terapia gênica nexiguran ziclumeran, da Intellia Therapeutics, também foi associada a eventos hepáticos graves.

Um paciente que apresentou toxicidade hepática de grau 4 no ensaio clínico de Fase III MAGNITUDE (NCT06128629) faleceu. Após esse óbito, a Intellia suspendeu inicialmente o estudo, mas a administração do medicamento foi retomada em janeiro de 2026. O diretor-executivo da empresa também afirmou que o evento adverso foi causado por uma infecção, e não por uma lesão hepática aguda. O Zolgensma (onasemnogene abeparvoveque-xioi), medicamento baseado em AAV da Novartis para o tratamento da atrofia muscular espinhal, também foi associado a duas mortes por insuficiência hepática aguda.

Nesse contexto, as preocupações com a segurança das terapias gênicas baseadas em AAV são bem fundamentadas. Embora o perfil de segurança do AMT-191 levante questionamentos, os resultados iniciais foram promissores para pacientes com doença de Fabry, pois demonstraram aumento da atividade da enzima α-galactosidase A, cuja deficiência é a causa da doença. Os pacientes que receberam doses mais elevadas apresentaram os maiores aumentos da atividade enzimática e, em um dos casos, esse efeito foi mantido por mais de um ano. Além disso, os níveis de liso-Gb3, substância que se acumula com a progressão da doença, permaneceram estáveis após o tratamento [1].

Dos 11 pacientes incluídos no estudo, seis interromperam a terapia de reposição enzimática após atenderem aos critérios previamente estabelecidos. Esses achados sugerem que o AMT-191 pode promover uma melhora sustentada da função enzimática associada à doença de Fabry. Ainda assim, é prudente manter cautela diante do histórico relevante relacionado ao perfil de risco-benefício desse tipo de terapia gênica.

Atualmente, a única opção terapêutica disponível para pacientes com doença de Fabry é a terapia de reposição enzimática, que exige que os pacientes recebam infusões intravenosas quinzenais, por toda a vida, em um centro de saúde especializado [1].

Nota de Salud y Fármacos: Amplie aqui as informações sobre os resultados da experimentação com terapias gênicas: https://www.saludyfarmacos.org/boletin-farmacos/boletines/feb202601/11_el/
https://www.saludyfarmacos.org/boletin-farmacos/boletines/ago202501/38_te/
https://www.saludyfarmacos.org/boletin-farmacos/boletines/ago202501/28_el/