Precauciones

• El clomifeno se utiliza para tratar la infertilidad por disfunción ovárica. Después de suspender el tratamiento, se tarda aproximadamente un mes en eliminar el medicamento por completo del organismo. Es teratogénico en animales. En este artículo hemos recopilado los principales datos sobre los efectos adversos del clomifeno en fetos que han estado expuestos.

A veces, la infertilidad se debe a una ovulación insuficiente o inexistente. En estos casos, se puede inducir la ovulación para promover la maduración de un folículo ovárico y la liberación de un ovocito, con el objetivo de facilitar la concepción natural [1].

Algunos fármacos inducen la maduración folicular actuando sobre el hipotálamo o la glándula pituitaria. Este es el caso del clomifeno, que tiene efectos tanto estrogénicos como antiestrogénicos. Su efecto principal es bloquear la retroalimentación negativa de los estrógenos, uniéndose a los receptores de estrógeno en el hipotálamo.

Cuando se usa para inducir la ovulación, se suele administrar una dosis por vía oral de 50 mg o 100 mg diarios durante cinco días empezando entre el segundo y el quinto día del ciclo menstrual [2, 3]. Este tratamiento induce la secreción de la hormona foliculoestimulante (FSH), y después se produce un aumento de la hormona luteinizante (LH), para estimular la ovulación [4].

Como el clomifeno tiene una semivida plasmática de aproximadamente cinco días, después de interrumpir el tratamiento se tarda aproximadamente un mes en eliminarlo completamente del organismo [1-3].

El clomifeno es teratogénico en animales: en estudios en ratas y conejos se observaron cambios óseos, cataratas y paladar hendido [2, 3, 5]. En 2010, una revisión sistemática de casos clínicos, estudios de casos y controles y ensayos clínicos no aleatorizados, notificó casos de anomalías congénitas del tubo neural e hipospadias en niños cuyas madres fueron tratadas con clomifeno, y sugiriendo un efecto teratogénico moderado [6, 7].

¿Qué más se sabe ahora sobre los efectos adversos del clomifeno en fetos expuestos por un error de medicación, una administración accidental durante el inicio del embarazo o porque el medicamento no se había eliminado completamente del organismo?

Este artículo revisa los principales datos identificados hasta finales de 2025 a través de nuestra búsqueda bibliográfica (vea “Búsqueda bibliográfica y metodología”).

Riesgo general de malformaciones: es posible que sea un poco más alto. Varios metaanálisis que utilizaron la plataforma en línea Metapreg, han investigado los efectos del clomifeno en fetos expuestos durante el inicio del embarazo (a). Un metaanálisis de dos estudios de cohortes y dos estudios de casos y controles, que incluyeron un total de aproximadamente 2.300 fetos expuestos al clomifeno, investigó malformaciones congénitas. El odds ratio (OR) fue de 1,2, con un intervalo de confianza del 95% (IC95) de 0,98-1,40. Este resultado no es estadísticamente significativo, pero no descarta un ligero aumento del riesgo general de malformaciones [8].

A mediados de 2024, un informe de una red francesa reportó que, entre 1984 y 2021, se registraron 2.723 casos de malformaciones congénitas en la base de datos nacional de farmacovigilancia de Francia. Un análisis de desproporcionalidad mostró una proporción más alta de lo esperado de notificaciones relacionadas con el clomifeno (36 notificaciones, entre ellas 33 malformaciones graves).

En comparación con las notificaciones de malformaciones que no se relacionaron con el clomifeno, el riesgo de malformaciones (combinando todos los tipos) fue mayor con el clomifeno: razón de notificación proporcional (PRR) 2,3 (IC95: 1,9-2,7) (b) [9,10]. Los estudios de este tipo proporcionan evidencia de baja calidad porque los resultados se ven afectados por muchos factores, como el nivel de motivación para presentar notificaciones espontáneas y el nivel de exposición de la población al medicamento de interés. Como tal, este hallazgo constituye solo una señal de seguridad.

Craneosinostosis, atresia esofágica, cardiopatías congénitas, hipospadias. Otros dos metaanálisis utilizaron Metapreg para investigar las malformaciones congénitas notificadas en un estudio de cohorte y dos estudios de casos y controles. Incluyeron un total de aproximadamente 2.000 fetos expuestos al clomifeno. En comparación con los fetos no expuestos, hubo un mayor riesgo de craneosinostosis (OR 2,0; IC95: 1,3-3,1) y atresia esofágica, con o sin fístula traqueoesofágica (OR 2,4; IC95: 1,4-4,1).

El estudio de casos y controles que se incluyó en ambos metaanálisis mostró una asociación estadísticamente significativa entre la aparición de malformaciones y la exposición intrauterina al clomifeno, en comparación con los que no tenían malformaciones graves. Se incluyeron defectos del tabique cardíaco (OR 1,6; IC95: 1,1-2,3), coartación de la aorta (OR 1,8; IC95: 1,1-3) y onfalocele (OR 2,2; IC95: 1,1-4,5) [8, 11].

De las 33 malformaciones graves relacionadas con el clomifeno registradas en la base de datos nacional de farmacovigilancia de Francia, 14 afectaron el sistema urogenital (en particular hipospadias) [9].

Bajo peso al nacer, abortos espontáneos. A principios de 2024, otros dos metaanálisis de Metapreg investigaron los efectos perinatales del clomifeno, ambos se basaron en dos estudios de cohorte (uno de los cuales se incluyó en ambos metaanálisis). Incluyeron un total de aproximadamente 1.600 fetos expuestos al clomifeno. En comparación con los fetos no expuestos, mostraron un mayor riesgo de bajo peso al nacer (menos de 2,5 kg) (OR 1,4; IC95: 1,1-1,9) y bajo peso al nacer para la edad gestacional (OR 1,5; IC95: 1,1-1,8). Uno de los tres estudios de cohorte que se incluyó en ambos metaanálisis mostró un mayor riesgo de aborto espontáneo entre los 309 embarazos expuestos al clomifeno que entre los embarazos no expuestos (OR 1,8; IC95: 1,2-2,9) [8, 12].

Gestación múltiple, complicaciones obstétricas, muerte perinatal, incluso en embarazos únicos. Se han publicado otros dos estudios de cohorte que complementan los datos de Metapreg.

Un estudio de cohorte francés de gran tamaño, que utilizó el Sistema Nacional Francés de Datos de Salud (SNDS), incluyó un total de 31.934 embarazos expuestos al clomifeno e investigó los efectos obstétricos y perinatales. En comparación con las mujeres no expuestas, se observó un riesgo aproximadamente cuatro veces mayor de gestación múltiple en mujeres expuestas al clomifeno (OR 3,9; IC95: 3,7-4,1) [13]. Este es un riesgo conocido de los procedimientos para inducir la ovulación [1]. También mostró un mayor riesgo de placenta previa, diabetes gestacional, hipertensión gestacional, preeclampsia, ruptura prematura de membranas, parto por cesárea, parto prematuro, bajo peso al nacer para la edad gestacional y muerte fetal. Todas las diferencias fueron estadísticamente significativas, tanto para los embarazos únicos como para las gestaciones múltiples [13].

Un estudio de cohorte australiano investigó las muertes perinatales entre 3.853 embarazos (predominantemente únicos), expuestos al clomifeno. El riesgo de muerte perinatal (incluyendo muerte intrauterina) fue mayor que entre los embarazos no expuestos (OR 1,5; IC95: 1,2-2,1) [14].

Los resultados de estos dos estudios de cohorte, que fueron estadísticamente significativos incluso para embarazos únicos, sugieren una participación directa del clomifeno, posiblemente debido a su actividad antiestrogénica, que podría afectar el desarrollo placentario y fetal [13,14].

Efectos a largo plazo: sin datos. El caso del dietilestilbestrol (DES) induce a cuestionar cuáles podrían ser las consecuencias a largo plazo (cáncer, etc.) de la exposición intrauterina a un estrógeno sintético, a pesar de que la duración de la exposición al clomifeno es más corta. La exposición intrauterina a otras hormonas, como la hidroxiprogesterona, también parece tener efectos adversos a largo plazo (cáncer) [15]. Sin embargo, nuestra búsqueda bibliográfica no identificó estudios sobre los efectos a largo plazo de la exposición intrauterina al clomifeno.

En la práctica, estos datos y las incertidumbres relacionadas con las consecuencias de la exposición intrauterina al clomifeno se deben tomar en cuenta al sopesar los daños y los beneficios de este medicamento, y al decidir si se usará o no para inducir la ovulación.

Revisión producida de manera colectiva por el Equipo Editorial de Prescrire: sin conflictos de interés

1. Metapreg (http://www.metapreg.org) es una plataforma francesa, publicada en inglés, creada en 2020. Proporciona acceso a los resultados de los metaanálisis de estudios epidemiológicos sobre los riesgos asociados al uso de ciertos medicamentos durante el embarazo. Estos metaanálisis se actualizan cada seis meses a un año.
2. La razón de notificación proporcional (PRR) se define como la relación entre la frecuencia con la que se notifica un efecto adverso en relación con todas las notificaciones presentadas sobre pacientes expuestos al fármaco de interés, y la frecuencia con la que se notifica el mismo efecto adverso en relación con todas las notificaciones presentadas sobre pacientes que toman otro fármaco. Un valor mayor que 1 sugiere que este efecto adverso podría ser causado por el fármaco de interés [ref. 10].

Revisión bibliográfica y metodología
Nuestra búsqueda bibliográfica se basó en el monitoreo continuo de la literatura, en la biblioteca de Prescrire, así como en la consulta sistemática de Briggs Drugs in Pregnancy and Lactation 12^th ed. y Martindale The Complete Drug Reference, y en búsquedas sistemáticas en las bases de datos Reprotox, Shepard’s Catalog of Teratogenic Agents y Teris. También investigamos en las bases de datos Embase (1996-semana 36 de 2025) y Medline (1946-semana 1 de septiembre de 2025), y en los sitios en línea de las organizaciones ACOG, Agilio, AHRQ, ASRM committee opinions, BMJ Best Practice, Cngof, HAS, NICE y RCOG, hasta el 11 de septiembre de 2025. Esta revisión se preparó usando la metodología habitual de Prescrire, que incluye la verificación de la elección de los documentos y su análisis, revisión externa y múltiples controles de calidad.