Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.
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El ensayo CHALLENGE ocasionó gran revuelo en las redes sociales por concluir que el ejercicio es una terapia contra el cáncer. Pero que una conclusión te guste, no es motivo para dejar de pensar.
El ensayo CHALLENGE [1] evaluó el impacto de un programa de ejercicio estructurado en la evolución del cáncer. El NEJM publicó el estudio, más de 100 medios de comunicación lo cubrieron y cientos lo publicaron en las redes sociales.
Así que ya saben que los resultados fueron positivos. De hecho, enormemente positivos. ¿Y a quién, pregunto, no le encanta la conclusión de que el ejercicio vence al cáncer?
El ensayo: la idea de estudiar el impacto del ejercicio estructurado en la evolución del cáncer surge de estudios observacionales que reportan asociaciones entre el ejercicio y los resultados oncológicos, así como de estudios preclínicos que han sugerido (débilmente) que el ejercicio puede reducir el crecimiento del cáncer, posiblemente a través de mecanismos metabólicos o inmunitarios.
Los autores del estudio CHALLENGE decidieron evaluar los efectos de un programa de ejercicio estructurado en pacientes con cáncer de colon que habían completado el tatamiento adyuvante con quimioterapia. Los criterios de inclusión en el ensayo eran: no estar muriendo por cáncer de colon, haber completado la quimioterapia y tener una capacidad funcional lo suficientemente buena como para hacer todos los ejercicios.
Se asignaron aleatoriamente poco más de 900 pacientes a recibir recomendaciones generales de salud o al programa estructurado, que era intensivo. Incluía 17 “técnicas basadas en la evidencia” para inducir el cambio de comportamiento, incluyendo frecuentes sesiones presenciales obligatorias para apoyar el cambio de conducta y sesiones de ejercicio supervisadas. Se hizo hincapié en lo obligatorio y lo presencial.
Durante los segundos seis meses, los pacientes hicieron más de lo mismo, pero podían participar en algunas de las sesiones por teléfono. Durante los últimos 2 años, los pacientes asistieron a 24 sesiones mensuales obligatorias de apoyo conductual, presenciales o a distancia, combinadas con una sesión de ejercicio supervisado. El suplemento donde se describen los numerosos detalles del programa de ejercicio estructurado ocupa 50 páginas.
El criterio de valoración principal fue la supervivencia a la enfermedad, que parece simple, pero en realidad se compone de muchos factores: ausencia de cáncer de colon recurrente, nuevo cáncer de colon primario, un segundo cáncer primario o muerte por cualquier causa.
Los resultados fueron sorprendentes.
Tras una mediana de seguimiento de casi 8 años, la reducción del riesgo relativo de recaída o de muerte relacionada con cáncer de colon en los participantes del estudio fue, en promedio, 28% menor en el Grupo Ejercicio[estructurado],que en el grupo que solo recibió educación en salud. Es decir, en este ensayo, el ejercicio estructurado se asoció con una reducción estadísticamente significativa del riesgo de recaída/muerte respecto a educación en salud (HR 0,72; IC95 % 0,55–0,94; p=0,02).
La supervivencia libre de enfermedad a 5 años fue del 80,3 % en el grupo de ejercicio y del 73,9 % en el grupo de educación sanitaria (diferencia: 6,4 puntos porcentuales; IC del 95 %: 0,6 a 12,2).
Los factores determinantes del criterio de valoración principal incluyeron: la recurrencia del cáncer y la supervivencia global.
De hecho, la reducción del riesgo relativo de muerte del 37% (HR: 0,63; IC del 95%: 0,43 a 0,94) fue incluso mayor que la reducción del riesgo en el criterio de valoración compuesto.
Cabe destacar que el ejercicio también pareció reducir la recurrencia del cáncer de colon (65 frente a 81 pacientes), así como los nuevos cánceres primarios (23 frente a 42 pacientes).
Los autores concluyeron que este programa de ejercicio estructurado de tres años resultó en una supervivencia libre de enfermedad significativamente más prolongada, y los hallazgos fueron consistentes con una supervivencia más prolongada.
Comentarios y valoración
Lo primero que debo decir es que me encanta el ejercicio, tanto en mi vida personal como, como cardiólogo. También aprecio el intento de los autores de estudiar el impacto del ejercicio en un riguroso ensayo clínico aleatorizado (ECA).
Aunque me gustaría que lo reportado fuera verídico, hay al menos siete razones para ser cautelosos. Se trata principalmente de problemas de validez interna. Pero también existen importantes problemas de validez externa.
En primer lugar, antes de analizar los métodos, la reducción del 37% en la mortalidad por todas las causas es inverosímil y compite con muchas terapias contra el cáncer de eficacia probada. Por ejemplo, es similar a la reducción de la mortalidad con trastuzumab (Herceptin) en el cáncer de mama HER2+: un hallazgo revolucionario.
En segundo lugar, si se postula que el ejercicio aporta un beneficio enorme en la mortalidad, deberíamos ver algún efecto de ese ejercicio. El estudio CHALLENGE no reportó casi ninguna diferencia entre grupos en los parámetros típicos del ejercicio. No hubo diferencias en el peso corporal, la circunferencia de la cintura y en la prueba de caminata de seis minutos, solo una distancia de 30 metros más.
En tercer lugar, las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de enfermedad comienzan a separarse a los 12 meses, mientras que las curvas de mortalidad tardan cuatro años en separarse. No soy oncólogo, pero una pequeña diferencia en la dosis de ejercicio (como lo demuestra la falta de medidas objetivas), no es suficiente para reducir las recurrencias del cáncer tan rápidamente. Este hallazgo sugiere que la aleatorización fue subóptima, lo cual no debe sorprender dado que el ambicioso y complejo ensayo tardó 15 años en completar la inscripción de los participantes.
En cuarto lugar, la falta de adherencia al régimen de ejercicio reduce aún más la plausibilidad. A los tres años, casi la mitad de los pacientes asignados al programa de ejercicio no completaron el protocolo de cinta rodante, y un tercio no completó la prueba de marcha de seis minutos. Estos pacientes se incluyeron en los hallazgos por intención de tratar, lo que tendría el efecto de reducir las diferencias intergrupales en el ejercicio.
En quinto lugar, originalmente, los autores diseñaron el ensayo para detectar diferencias a los tres años. Para tener suficiente potencia estadística se requerían 380 eventos. Debido al reclutamiento lento y a una tasa de eventos menor a la esperada, cambiaron a un análisis a los cinco años. Sin embargo, siguieron teniendo muchos menos eventos de los esperados para el criterio de valoración principal (224 frente a 380). Esto reduce la potencia estadística, y plantea la posibilidad de que haya falsos positivos, lo cual es consistente con la inverosimilitud biológica. Además, las curvas KM muestran que la mayor parte de su separación ocurre después de tres años. Un artículo más sólido habría incluido los resultados preespecificados a los tres años, que podrían no haber sido significativos.
En sexto lugar, si bien las primeras cinco preocupaciones se relacionan con la realización y el diseño del ensayo, también existe el desafío inherente a los ensayos intervencionistas: prestar un nivel de atención diferente a los dos grupos. En CHALLENGE, el grupo de ejercicio estructurado recibió una cantidad increíble de atención, tanto para modificar la conducta como para que hicieran ejercicio. Esto aumenta la probabilidad de sesgo en el desempeño, como lo demuestran las grandes diferencias en los cuestionarios de calidad de vida.
En séptimo lugar, existen serios desafíos en la validez externa o la generalizabilidad del ensayo CHALLENGE. La dificultad para reclutar pacientes (tardó 15 años) habla de la complejidad e intensidad del programa conductual y de ejercicio. Los autores no nos dicen cuántos pacientes fueron seleccionados para acabar reclutando a estos 900 pacientes. Sospecho que fueron muchos. Además, los pacientes reclutados eran jóvenes (edad 61), no obesos y con un buen desempeño en las funciones basales. Incluso si se aceptaran los resultados tal como se presentan, solo se podrían aplicar a una fracción de los pacientes con cáncer de colon.
El costo y las implicaciones para el sistema de salud de aceptar este protocolo serían enormes. De la misma manera que los ensayos regulatorios para medicamentos o dispositivos requieren múltiples ensayos positivos, deberíamos sentir lo mismo con respecto a CHALLENGE.
Fue un gran esfuerzo. La historia es encantadora. Pero que nos guste la conclusión no es razón para dejar de pensar.
Referencias