Ensayos Clínicos y Ética

Los asesores de la FDA recomendaron que la agencia reconsiderara el diseño del ensayo poscomercialización que tenían previsto para evaluar la eficacia y tolerancia a largo plazo de los opiáceos en pacientes con dolor crónico.

Sin someterlo a votación, el Comité Asesor de Productos Farmacéuticos Anestésicos y Analgésicos [1] expresó preocupaciones por el uso de un diseño de retirada aleatorizado, con inscripción enriquecida, como estudio obligatorio de fase IV para ciertos opiáceos actualmente disponibles en el mercado.

“Realmente no creo que esto nos aporte respuestas a la pregunta clínicamente más significativa para esta población: si es mejor utilizar opiáceos que analgésicos no opiáceos u otras alternativas de tratamiento para tratar el dolor”, dijo el presidente del comité, el Dr. Brian T. Bateman de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en Palo Alto, California. “Creo que es ahí donde realmente debería centrarse la atención de la agencia”.

El ensayo, de 12 meses de duración —para pacientes con dolor crónico no oncológico ,con tolerancia inicial a un opiáceo de liberación prolongada o de acción prolongada—, incluiría una parte abierta seguida de un período de reducción progresiva del medicamento, y el grupo control recibiría placebo durante cierto período.

“Es mucho trabajo para una respuesta que posiblemente sea muy predecible”, afirma la doctora Mary Ellen McCann de la Facultad de Medicina de Harvard. “Se llama inscripción enriquecida. Casi creo que es una inscripción mejorada. Está diseñado para dar un resultado positivo antes de que el estudio haya empezado”.

La Dra. Maura S. McAuliffe, enfermera anestesista, de la Universidad de Carolina del Este en Greenville (Carolina del Norte), dijo: “Tengo la impresión de que, utilizar un término anticuado carece de validez aparente. Para mí, los resultados son muy predecibles. Si le das a alguien… 42 semanas de terapia con opiáceos en dosis relativamente altas, potencialmente hasta 240 mg al día, sí, creo que se aliviará su dolor”.

Antes de compartir sus reservas generales sobre la propuesta de la agencia, el comité debatió la viabilidad del diseño de retirada aleatorizada con inscripción enriquecida, y recalcó varias preocupaciones específicas, incluyendo el programa más corto de reducción progresiva del medicamento y el uso de puntuaciones de dolor como criterio secundario de valoración. Varios asesores afirmaron que el enfoque en la funcionalidad del paciente sería más significativo desde el punto de vista clínico que las puntuaciones de dolor informadas por el propio paciente. También recomendaron aumentar el período de reducción del medicamento a un mínimo de 14 días.

“Una de las principales preocupaciones acerca del diseño propuesto es que se subestiman un poco los posibles riesgos”, dijo el Dr. Mark C. Bicket de la Universidad de Michigan en Ann Arbor. “Si bien la validez interna sería alta, podría haber algunas dificultades de interpretación, y no necesariamente proporcionaría información clínicamente tan relevante, cuando hay grandes oportunidades para ello, así que yo sin duda estaría a favor de considerar algunos de estos otros diseños”.

El comité también señaló que era poco probable que el diseño del estudio permitiera que los investigadores retuvieran a un número suficiente de participantes, lo que podía afectar a la interpretación de los resultados.

Aunque los asesores consideraron que la duración del estudio (de 38 a 52 semanas) sería aceptable para evaluar la eficacia a largo plazo, expresaron su preocupación por la seguridad y la posibilidad de confusión durante un ensayo tan largo. También albergaban dudas por si habría un número suficiente de participantes dispuestos a permanecer en el grupo placebo durante la duración propuesta del estudio.

Aunque el personal de la FDA reconoció varios retos, también hizo hincapié en que el estudio de retirada aleatorizada con inscripción enriquecida sería probablemente la mejor opción disponible, teniendo en cuenta las dificultades de llevar a cabo un ensayo clínico controlado con placebo para el dolor crónico durante un largo período de tiempo.

Durante la parte de comentarios públicos de la reunión, varias partes interesadas expresaron su desaprobación al diseño de retirada aleatorizada con inscripción enriquecida, y al fracaso del Consorcio de Requisitos Postcomercialización de Opiáceos y la FDA para estudiar con éxito la eficacia y seguridad a largo plazo de los opiáceos en los 10 años transcurridos desde que se emitió el requisito original de hacer estudios de poscomercialización en 2013 [2].

“El estudio de retirada aleatorizada con inscripción enriquecida no es de doble ciego. Ni siquiera es simple ciego. Es probable que los pacientes que toman un medicamento con un fuerte efecto psicoactivo durante semanas y meses, y luego cambian a un placebo, se den cuenta”, afirmó el doctor Andrew Kolodny, codirector de la Opioid Policy Research Collaborative de la Heller School for Social Policy and Management de la Universidad Brandeis de Waltham (Massachusetts). “Por obvias razones, los resultados del estudio de retirada aleatorizada con inscripción enriquecida no son generalizables, porque solo se aleatoriza a los pacientes que toleran y consideran útiles a los opiáceos”.

El doctor Caleb Alexander de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health de Baltimore, añadió: “Supongo que la pregunta es por qué más de 20 años después de esta epidemia, la FDA se arriesgaría a desperdiciar este valioso momento para analizar la persistencia de la eficacia entre una subpoblación muy selecta, en lugar de exigir a los patrocinadores que demuestren en primer lugar si los opiáceos de liberación o acción prolongada funcionan”.

Aunque la FDA suele seguir los consejos de sus comités asesores, no está obligada a hacerlo.

Nota de Salud y Fármacos. Según una nota publicada en Statnews [1] el diseño del nuevo estudio requiere cambiar a el tratamiento a los participantes, en lugar de recibir el opiáceo que les han prescrito, recibirían morfina de liberación prolongada. A continuación, un subgrupo seleccionado al azar pasaría, sin notificación previa, a un grupo placebo. Ese grupo iría dejando de tomar opiáceos durante un periodo de ocho semanas.

Más concretamente, los expertos criticaron el estudio propuesto por centrarse específicamente en la hiperalgesia, una condición paradójica en la que algunos pacientes se vuelven más sensibles al dolor después de tomar opiáceos, en contraposición a otros daños potenciales más frecuentes, como la adicción.

El periodo de reducción de ocho semanas también fue muy criticado. Según algunos médicos, retirar a los pacientes de los opiáceos en un periodo tan breve podría provocar síntomas de abstinencia significativos, lo que haría evidente, tanto para los investigadores como para los participantes, qué pacientes han sido asignados al grupo placebo.

Diana Zuckerman, presidenta de la organización sin ánimo de lucro National Center for Health Research, durante la parte de comentarios públicos, dijo “¿Es ético exigir a los pacientes dependientes de opiáceos que reciban una dosis alta de morfina, seguida de una disminución rápida, seguida de placebo? ¿No les hará eso potencialmente aún más desesperados y dependientes de los opioides?”.

En un momento dado, Jay Horrow, un investigador de Bristol Myers Squibb que estaba presente en la audiencia como representante de la industria farmacéutica, sugirió que la pregunta de investigación que se estaba debatiendo era tan específica que la FDA debería considerar dejarla de lado por completo.

“La agencia debería plantearse seriamente: ¿Es un [requisito posterior a la comercialización] que no merece la pena? En otras palabras, no hacer ningún estudio”, dijo.

Los responsables de la FDA admitieron que hay pocas opciones buenas. “A lo largo de nuestras discusiones, se consideraron tres paradigmas de diseño de ensayos clínicos”, dijo Elizabeth Kilgore, oficial médico de la División de Productos Anestésicos, Analgésicos y Adictivos de la FDA. “Debido a los desafíos de la farmacología de opioides y la población de pacientes, no creemos que ninguno de los diseños aborde idealmente la pregunta de investigación”.