Salud y Fármacos is an international non-profit organization that promotes access and the appropriate use of pharmaceuticals among the Spanish-speaking population.

Ensayos Clínicos y Ética

La corrupción científica y financiera generalizada de los ensayos con fármacos psiquiátricos

(The pervasive financial and scientific corruption of psychiatric drug trials)
Robert Whitaker y Peter C. Gøtzsche
Institute for Scientific Freedom 2022; 23 de marzo
https://www.scientificfreedom.dk/wp-content/uploads/2022/03/Whitaker-and-Gotzsche.pdf
Traducido por Emilio Pol Yanguas, publicado en Boletín Fármacos: Ensayos Clínicos 2022; 25 (3)

Tags: fraude en la investigación, sesgo en el diseño de ensayos, conflictos de interés de tipo financiero, revisiones sistemáticas, guías clínicas, iatrogenia en los ensayos clínicos, open payments, educación médica continua, Trintellix, Brintellix, vortioxetina, Abilify Maintena, aripiprazol, Aristada, aripiprazol lauroxil, Rexulti, brexpiprazol, Vraylar, cariprazina, Austedo, deutetrabenazina, Austedo, deutetrabenazina, Ingrezza, valbenazina, akatisia

Resumen
Antecedentes. Con frecuencia, el diseño de los ensayos con medicamentos psiquiátricos controlados con placebo está sesgado. Evaluamos los sesgos graves en los ensayos pivotales de medicamentos aprobados entre 2013 y 2017, y los subsiguientes artículos de revisión, así como el flujo de dinero desde las empresas a psiquiatras clave.

Métodos. Evaluación crítica y búsqueda de información en bases de datos sobre el flujo de dinero desde la industria a los profesionales de la salud, y sobre las ventas a Medicaid y Medicare en EE UU.

Resultados. Se aprobó un medicamento oral para la depresión, cuatro para la psicosis y dos tratamientos para la discinesia tardía. Todos los artículos publicados sobre los ensayos revisados incluyeron como autores a empleados de las empresas. Los criterios de inclusión favorecían a la cohorte tratada con el medicamento; y, excepto en los estudios de discinesia tardía, todos los ensayos incluyeron a un grupo placebo que había sido expuesto a efectos retirada. A pesar de este daño iatrogénico, en la mayoría de los casos el efecto clínico estuvo por debajo del efecto mínimo clínicamente relevante. Los artículos de revisión subsiguientes promocionaron al medicamento nuevo como ventajoso sobre los medicamentos existentes. Los psiquiatras que aparecían como autores y conferenciantes clave recibieron sustanciales cantidades de dinero de los fabricantes.

Conclusiones. Los ensayos y la comercialización de medicamentos psiquiátricos es una empresa comercial científicamente corrupta. Esta corrupción convierte a los medicamentos que no proporcionan beneficios clínicos significativos en medicamentos ‟seguros y eficaces” que generan ingresos que superan los US$1. 000 millones anuales durante sus primeros años en el mercado.

Introducción
En EE UU, la legislación Open Payments (Pagos Abiertos) del 2013 requiere que las empresas farmacéuticas revelen sus pagos directos a los médicos. Se esperaba que ayudara a contrarrestar la influencia corruptora de dichos pagos, pero una investigación amplia realizada en 2021 indicó que estas prácticas que corrompen a los psiquiatras están más arraigadas que nunca y afectan a los ensayos con medicamentos nuevos, a la publicación de sus resultados en las revistas médicas y a su comercialización [1]. Informamos sobre el resumen de estos hallazgos y aportamos información adicional.

Material y métodos
Uno de nosotros (RW) identificó los fármacos psiquiátricos que aprobó la FDA entre 2013 y 2017 y los estudios pivotales de fase II / fase III que se citaban en los artículos de revisión sobre estos medicamentos que se publicaron antes de diciembre de 2020. RW utilizó la base de datos Open Payments para identificar a los psiquiatras que recibieron más dinero de la industria que producía el medicamento, y la de Centers for Medicare and Medicaid Services (centros para servicios de Medicare y Medicaid) para encontrar los pagos que esos dos programas hicieron a las empresas por cada uno de los medicamentos involucrados. Los artículos de revisión sobre los nuevos medicamentos se obtuvieron a través de búsquedas en PubMed de los artículos que se referían a los medicamentos por sus nombres genéricos, sin ninguna restricción temporal, y que proporcionaron información sobre los resultados de los ensayos clínicos.

Resultados
Entre 2013 y 2017 la FDA aprobó siete psicotrópicos nuevos: un medicamento para la depresión, cuatro para la psicosis y dos tratamientos para la discinesia tardía (Cuadro 1).

El club del millón de dólares. Tras la aprobación de la ley de divulgación de pagos de la industria a los médicos, los pagos directos a psiquiatras de EE UU se incrementaron ligeramente, de US$48 millones en 2014 a US$55 millones en 2019, pero cayeron en 2020 debido a la pandemia de covid-19 [1]. Entre 2014 y 2020, las empresas farmacéuticas pagaron US$340 millones a los psiquiatras estadounidenses por servicios de consultoría, asesoramiento y conferencias, o en gastos de viajes, comidas, bebidas y alojamiento para aquellos que acudieron a sus actos promocionales. Los pagos para apoyar la investigación y las actividades de educación médica continua (EMC) no están incluidos en esa cantidad.

Aproximadamente el 75% de los psiquiatras de EEUU aparecen en la base de datos Open Payments (esta base de datos incluye los nombres de los psiquiatras que recibieron comidas gratis u otros regalos menores). Antes del año 2020, cuando empezó la pandemia, anualmente, más de 200 psiquiatras de EE UU recibían al menos US$50.000 de las empresas farmacéuticas por conferencias o servicios de consultoría. Sesenta y dos psiquiatras recibieron US$1 millón o más entre 2014 y 2020 [1].

El que más dinero obtuvo fue Stephen Stahl (Cuadro 2). Recibió US$8,6 millones, de los cuales US$6,6 millones procedieron de Takeda, que vendía vortioxetina, uno de los medicamentos que aparece en el Cuadro 1. En 1991, la Oficina para la Integridad Científica del Departamento de Salud y Servicios Humanos determinó que Stahl había sido el autor principal de dos artículos que eran “gravemente engañosos” y que cometió plagio en un capítulo de libro [2]. Stahl era entonces profesor de psiquiatría en la Universidad de Stanford, se trasladó a un puesto en la Universidad de California, San Diego, y rápidamente se olvidó el escándalo.

Durante los últimos 25 años, Stahl había sido uno de los psiquiatras más influyentes del mundo sobre el el uso de psicotrópicos. Su libro de texto, “Psicofarmacología Esencial de Stahl” y su manual clínico “Psicofarmacología esencial, Guía para el prescriptor”, se encontraban en las estanterías de muchos de los que recetan medicamentos psiquiátricos. En el 2000, fundó el Instituto de Educación en Neurociencias, dedicado a la educación médica, y produce webinarios y cursos de educación médica continua (EMC) sobre psicofarmacología [3]. Promete abiertamente a las empresas farmacéuticas que puede ayudarles a vender sus medicamentos.

También publica CSN Spectrums, una revista revisada por pares, de la que es el editor jefe. Cuando se prueba un nuevo fármaco y este obtiene la aprobación de la FDA, suele escribir artículos explicándolo, y a menudo los publica en su propia revista.

Las conferencias de Stahl y sus presentaciones científicas se han distribuido en más de 1 millón de CD-ROMs, programas educativos en Internet, grabaciones en video o audio y textos de EMC que cientos de miles de profesionales pueden estudiar en sus hogares, y están disponibles en muchos idiomas diferentes [1].

Los otros psiquiatras que figuran entre los que más dinero reciben son también muy influyentes. El número tres de la lista, Leslie Citrome es presidente de la Sociedad Americana de Psicofarmacología Clínica (American Society of Clinical Psychopharmacology) (ASCP), que publica el Journal of Clinical Psychiatry, una de las publicaciones favoritas de las empresas farmacéuticas.

Jelena Kunovac es una, entre varias de la lista que ha gestionado una empresa con fines de lucro que realiza ensayos clínicos financiados por la industria. En 2012, fundó Altea Researching en Las Vegas, y la mayoría de sus US$1,3 millones en ingresos por conferencias proviene de tres empresas: Sunovion que vende Latuda (lurasidona) para la psicosis; Alkemes, que vende Aristada (aripiprazol lauroxil); y Otsuka, que vende Rexulti (brexipiprazol) y Abilify Maintena (aripiprazol). Los tres últimos medicamentos figuran entre los siete que aparecen en el Cuadro 1.

Prakash Masand ha fundado dos empresas que proveen servicios de educación médica continua. Los productores de medicamentos apoyan financieramente a estas empresas para que paguen a los conferenciantes; pero, desde que las empresas de educación médica continua seleccionan “independientemente” a los oradores, estos pagos no se muestran en la base de datos Open Payments. Muchos de los pagos de la industria que Masand ha ingresado recientemente proceden de Allergan y se deben a la promoción de Vraylar (cariprazina), otro medicamento que aparece en el Cuadro 1. Estos educadores que ofrecen cursos de formación continuada son frecuentemente los mismos psiquiatras que han recibido dinero de las empresas farmacéuticas a cambio de trabajos de consultoría y como conferencistas. Los críticos de estas prácticas opacas las han relacionado con el lavado de dinero [4]. Entre 2014 y 2020 (ambos años inclusive), los pagos de la industria a las empresas de formación continuada totalizaron US$5.100 millones [5]. Utilizando los datos disponibles se estima que, durante ese periodo, la industria podría haber entregado aproximada US$100 millones adicionales a los psiquiatras de EEUU por concepto de conferencias.

Falta de ensayos clínicos independientes. En una muestra de 22 informes de ensayos clínicos pivotales que se han publicado con suficiente detalle como para permitir un análisis crítico de los métodos, resultados y conclusiones (Cuadro 3), identificamos los nombres de 187 autores, algunos de ellos aparecieron varias veces, por lo que el número de autores distintos fue bastante inferior a 187. Empleados de las empresas figuraron como autores en 119 ocasiones, y cada artículo listaba como autores al menos a dos empleados de las empresas. Otras personas aparecían 68 veces, y hubo solo cinco casos (3%) de autores sin relación financiera con el patrocinador.

Pretensión de ciencia. Los 22 informes de los ensayos que se han publicado y hemos reunido hablan de resultados “estadísticamente significativos” y de medicamentos que son “seguros y eficaces”, lo cual constituye una conclusión típica útil para el mercado, pero no es lo que los ensayos realmente muestran. El disfraz científico oscurece lo obvio, que los ensayos clínicos de los medicamentos psiquiátricos y el reporte de sus resultados o la ausencia de reporte ocurre en un contexto comercial en el que las empresas tienen el control total respecto a cómo se diseña y analiza el ensayo, y si se publican o no sus resultados.

Los resultados de los ensayos clínicos se suelen publicar en revistas con grandes conflictos de interés con las empresas farmacéuticas. Una de tales revistas, el Journal of Clinical Psychiatry, la revista oficial de ASCP, y su sitio web indica que esta es la “revista de psiquiatría clínica indexada e independiente más citada del mundo” [6].

Siete de los 22 informes fueron publicados en esta revista. Además, Stephen Stahl y Leslie Citrome frecuentemente apoyan la comercialización de medicamentos publicando artículos de revisión, los cuales sugieren que el nuevo medicamento, quizá porque utiliza un nuevo mecanismo de acción, puede probar que es más efectivo o tiene menos efectos colaterales que sus competidores. El Journal of Clinical Psychiatry alberga tales artículos (Cuadro 4).

Hemos documentado que desde 2012 esta revista ha publicado 53 artículos sobre los siete medicamentos nuevos, de los cuales 24 incluyen a autores que son miembros activos o directivos de la ASCP. Un miembro de la junta directiva de la ASCP fue el autor principal de 16 artículos. Dieciséis de los 17 miembros activos o directivos de la ASCP tenían relaciones financieras con la industria farmacéutica [7]. El presidente, Leslie Citrome, recibió US$4,3 millones de las empresas farmacéuticas entre 2014 y 2020; en total, los miembros activos y los directivos recibieron US$8 millones durante este periodo.

Encontramos 71 artículos sobre estos medicamentos en CNS Spectrums que se publicaron a partir de 2012. Stahl y Citrome, eran cada uno autores de 10 de ellos (Cuadro 5). En conjunto, entre 2014 y 2020, recibieron US$12,9 millones de las empresas farmacéuticas, la mayoría (US$9,3 millones) fueron por conferencias.

A continuación, describimos los estudios pivotales de los siete medicamentos nuevos y hacemos un análisis.

Trintellix o Brintellix (vortioxetina). Tres ensayos evaluaron varias dosis del medicamento frente a placebo en pacientes con depresión [8-10]. Cinco comparaciones con placebo fueron positivas y una no lo fue. Un cuarto estudio encontró que el medicamento reducía el riesgo de recaída [11]. Como el grupo placebo estuvo conformado por pacientes a quiénes se les había retirado el medicamento, estos ensayos no pueden evaluar si vortioxetina es mejor que el placebo. En algunas personas, este diseño de retirada causa depresión por abstinencia, como se ilustró en un ensayo de 1998 con 242 pacientes en los que había remitido la depresión [12]. Tras su recuperación, los pacientes recibieron, de forma abierta, tratamiento de mantenimiento con fluoxetina, sertralina o paroxetina durante cuatro a 24 meses. Entonces les cambiaron su tratamiento, durante 5-8 días en un momento desconocido por el paciente y los clínicos, es decir doble-ciego. El estudio fue financiado por Eli Lilly, que comercializa la fluoxetina y tenía un interés obvio en mostrar que la fluoxetina causaba menos síntomas de retirada que los otros dos medicamentos debido a la muy prolongada vida de hemieliminación de su metabolito activo, aproximadamente una a dos semanas.

Los tres síntomas de retirada más frecuentes fueron empeoramiento del humor, irritabilidad y agitación. De los 122 pacientes tratados con sertralina o paroxetina, 25 cumplieron plenamente los criterios de depresión establecidos por los autores. Sin la retirada abrupta, se podría esperar que probablemente ninguno o como máximo un paciente entre los 122 cuya depresión había remitido durante 4-24 meses se mostrara deprimido durante 5-8 días. A pesar de esto, los ensayos con vortioxetina utilizaron grupos con retirada del medicamento como grupo placebo.

Basándose en los resultados publicados de seis ensayos defectuosos, cinco famosos psiquiatras de EEUU liderados por Alan Schatzberg y un psiquiatra canadiense, elogiaron al medicamento en “Academic highlights: an overview of vortioxetine” (Punto académico destacado: una revisión de vortioxetina) en el Journal of Clinical Psychiatry [13]. Escribieron que el medicamento había “mostrado superioridad sobre el placebo”, que aumentaba los niveles de serotonina, norepinefrina, dopamina, acetilcolina e histamina en áreas “específicas” del cerebro, lo cual, al menos en teoría, podría proporcionar “resultados beneficiosos potencialmente únicos en pacientes tratados con ese medicamento; esto es, “su actividad farmacológica multimodal podría aportar beneficios en las función cognitiva” y que su “perfil favorable de tolerabilidad podía tener ventajas significativas en relación con el aumento de peso y la hipofunción sexual que podrían beneficiar a los pacientes”.

En varios de los ensayos, el investigador había obviado preguntar a los pacientes sobre los daños específicos conocidos de los antidepresivos (como disfunción sexual – no es probable que los pacientes informen sobre ella a menos que se les pregunte). Los protocolos decían que los investigadores simplemente preguntaran a los pacientes “¿Cómo se siente usted?” Este acercamiento llevó a concluir que la vortioxetina tenía menos probabilidades de causar disfunción sexual que otros antidepresivos.

En una revisión de los datos remitidos a la FDA, el instituto para prácticas de uso seguro de la medicación (Institute for Safe Medication Practices) informó que se habían realizado 10 ensayos con vortioxatina, Schatzberg y colegas solo citaron seis [14]. En cuatro de ellos, que estaban publicados, el medicamento no fue mejor que placebo. El instituto también encontró que, tras su comercialización, los efectos adversos comunicados a la FDA sobre la vortioxetina indicaban que se trataba de un medicamento problemático. En un periodo de 12 meses, hubo 45 muertes asociadas al uso de vortioxetina, cambios conductuales adversos (suicidio, autolesiones, hostilidad y agresión), numerosos informes de disfunción sexual, y surgieron trastornos de la alimentación.

Patient Drug News informó una larga lista de daños asociados a vortioxetina y aconsejó evitar el uso del medicamento debido a que los datos más recientes de la FDA mostraban que aportaba “poco beneficio” y acarreaba “riesgos significativos” [15]. Mientras tanto, la FDA informó a Lundbeck y Takeda que ellos no podían afirmar que el medicamento aportara beneficios cognitivos, ya que los datos no lo respaldaban [16]. Medicaid y Medicare pagaron US$1.300 millones a los comercializadores de Trintellix/Brintellix entre 2014 y 2019, y las ventas fueron creciendo año tras año (US$406 millones en 2019).

Abilify Maintena (aripiprazol inyectable mensual). Abilify Maintena es una formulación de acción prolongada de aripiprazol. En un ensayo de mantenimiento con pacientes esquizofrénicos, los investigadores inscribieron a 843 pacientes cuyo tratamiento oral para la psicosis fue reemplazado por aripiprazol oral [17]. Los que lograron estabilizarse con este fármaco pasaron a recibir tratamiento con aripiprazol inyectable una vez al mes, y los que se mantuvieron estables con el inyectable durante tres meses fueron aleatorizados en un ensayo de doble ciego. Este diseño acaba produciendo un grupo seleccionado de buenos respondedores para el ensayo aleatorizado (403 de los 843 iniciales), estos pacientes se distribuyeron de forma aleatoria para recibir mantenimiento con el medicamento inyectable o con una inyección de placebo. Solo el 10% de los que estaban en el grupo que recibió el medicamento recayeron, frente al 40% del grupo placebo. Otro ensayo de mantenimiento, en pacientes con trastorno bipolar 1, tuvo un diseño similar [18].

En el estudio en pacientes con esquizofrenia, el 62% de los que estaban el grupo placebo sufrieron efectos adversos “emergentes del tratamiento”, incluyendo 6% que experimentaron akatisia. El placebo no puede causar akatisia, es un síntoma de retirada. Como la akatisia incrementa el riesgo de suicidio, violencia y homicidio [19, 20], estos estudios ponen a los pacientes en un gran riesgo de sufrir daños, y no pueden evaluar si Abilify Maintena es mejor que placebo.

Los pacientes en el grupo placebo empezaron a empeorar durante un periodo de dos semanas, pero incluso siguiendo este diseño engañoso, la diferencia en las puntuaciones de la escala del síndrome positivos y negativos (PANSS) fue de solo 12 puntos, cuando la diferencia mínima clínicamente relevante es de 15 puntos [21]. Sin embargo, los investigadores finalizaron tempranamente el ensayo, de modo que hubo solo 23 pacientes que se mantuvieron estables con Abilify Maintena durante 52 semanas, una estabilización a largo plazo del 3%. En referencia a los efectos adversos, murieron dos pacientes del brazo Abilify Maintena, incluyendo uno por un acontecimiento coronario, pero los investigadores concluyeron que estas muertes no estuvieron relacionadas con el tratamiento.

Aunque Abilify Maintena no parece aportar beneficios clínicos significativos, los autores hablaron de un tratamiento que era “efectivo para prevenir la recaída en la esquizofrenia”. Un tercer estudio decía que proporcionaba evidencia de la capacidad del inyectable para abatir un episodio psicótico agudo [22]. Sin embargo, se excluyeron del estudio a los pacientes que experimentaban su primer episodio. Se utilizaron pacientes crónicos con un largo historial de uso de medicamentos para la psicosis a quienes se les retiró su medicación, y luego se aleatorizaron para recibir el placebo o el inyectable (y una dosis oral de aripiprazol durante dos semanas). Como el grupo placebo estaba compuesto por pacientes crónicos con retirada del medicamento, el ensayo no pudo evaluar el efecto de Abilify Maintena como tratamiento para los episodios agudos de esquizofrenia. Las ventas a Medicare y Medicaid totalizaron US$3.000 millones entre 2014 y 2019.

Aristada (aripiprazol lauroxil). Este inyectable de aripiprazol fue promocionado como una mejora sobre el inyectable mensual Abilify Maintena porque tiene un efecto más prolongado. El estudio pivotal en pacientes con exacerbación aguda de la esquizofrenia fue defectuoso por varias razones [23], por ejemplo, se excluyó a los pacientes que habían tenido una “inadecuada respuesta a aripiprazol oral”, y los pacientes aleatorizados a placebo estuvieron expuestos a síntomas de retirada. La diferencia de 12 puntos en la puntación de la PANSS entre el fármaco y el placebo tampoco parece alcanzar el nivel de diferencia “mínima clínicamente significativa”, de 15 puntos. Aun así, los investigadores concluyeron que, “Este estudio demuestra la robusta eficacia de dosis múltiples de aripiprazol lauroxil” y “El perfil clínico de aripiprazol y la flexibilidad que proporciona la nueva tecnología al poderse administrar en los músculos deltoides y glúteo pueden representar una nueva opción de tratamiento tanto para los clínicos como para sus pacientes con esquizofrenia”. El porcentaje de pacientes que sufrieron un “efecto adverso emergente al tratamiento” fue mayor en grupo placebo (62% vs 58%), incluyendo 4% que experimento akatisia.

Las ventas de Aristida a Medicaid y Medicare alcanzó la cantidad de US$726 millones entre 2017 y 2019.

Rexulti (brexpiprazol). En los tres ensayos pivotales en pacientes con esquizofrenia, el grupo de retirada del medicamento se hizo pasar como grupo placebo [24-26]. Los pacientes que estaban pasando por su primer episodio no fueron elegibles para el ensayo, asegurando que no pudiera haber ningún paciente que no hubiera recibido tratamiento previo en el llamado grupo placebo.

Ninguna de las dosis de brexpiprazol se aproximó a proporcionar un beneficio mínimo, clínicamente relevante. En un análisis combinado de los estudios [26], la dosis de 2mg aportó solo una diferencia de 5,5 puntos en la PANSS y la dosis de 4mg una diferencia de solo 6,7 puntos.

Tras la publicación de los resultados, Citrome firmó varios artículos sobre brexpiprazol y concluyó que este “puede ser particularmente beneficioso para pacientes que anteriormente hubieran tenido problemas de nerviosismo o akatisia al probar otros medicamentos, o para aquellos que estén buscando una medicación alternativa que no sea muy sedante”.

Otsuka y Lundbeck previamente habían lanzado al mercado Abilify Maintena de forma conjunta, y volvieron a emplear regularmente al mismo cuarteto de oradores mejor pagados, todos de la lista del millón de dólares: Rebecca Roma, Matthew Brams, Rifaat El-Mallakh y Charles Nguyen.

Las ventas a Medicaid y Medicare crecieron constantemente entre 2015 y 2019, alcanzando un total de US$1.400 millones.

Vraylar (cariprazina). El único investigador que figura como autor en alguno de los seis ensayos pivotales en esquizofrenia y trastorno bipolar [27-32] que no tenía intereses financieros con las empresas, Henry Nasrallah, recibió posteriormente pagos de Allergan por US$75.823, principalmente por dar conferencias. Todos los ensayos fueron defectuosos porque incluían la retirada abrupta del tratamiento. Aunque se excluyó a los pacientes que experimentaban su primer episodio de tres ensayos en esquizofrenia ,y por lo tanto todos los que estaban en el grupo placebo padecieron el riesgo de sufrir daños por abstinencia al medicamento [27-29], un análisis combinado encontró una diferencia en puntos PANSS de solo 6,5 a 9,5 puntos, dependiendo de la dosis [28]. Estos puntos tampoco alcanzan el nivel de diferencia mínima clínicamente significativa. Pero, los investigadores concluyeron que, “cariprazina fue efectiva frente a placebo en los cinco factores de dominios de la PANSS, lo que sugiere que podría tener un amplio espectro de eficacia en pacientes con esquizofrenia aguda”.

Uno de los tres ensayos en esquizofrenia fue un estudio de prevención de recaídas [29]. Solo los que se estabilizaron y se mantuvieron estables con cariprazina durante 20 semanas fueron aleatorizados en el estudio a doble ciego. La tasa de recaídas fue del 25% en el grupo que continuó con cariprazina y 48% en el grupo “placebo” (a quienes se había retirado el fármaco). Los autores concluyeron que, “el tratamiento a largo plazo con cariprazina fue significativamente más efectivo que el placebo para la prevención de recaídas en pacientes con esquizofrenia”. Sin embargo, de los 765 pacientes reclutados en el estudio, solo 200 se estabilizaron exitosamente con cariprazina y fueron aleatorizados. Solo 18 de los aleatorizados a cariprazina completaron el estudio de recaídas de 72 semanas, los 89 restantes que estaban en el brazo que recibió el medicamento o bien recayeron, o interrumpieron el estudio debido a eventos adversos, o retiraron el consentimiento, o se perdió su seguimiento. Por tanto, la tasa documentada de bienestar para el grupo tratado con cariprazina fue solo del 3% (18 de 765).

En tres estudios pivotales de cariprazina para la depresión en el trastorno bipolar 1 [30-32], la cariprazina aportó un beneficio estadísticamente significativo en solo cuatro de siete comparaciones en las cuales la diferencia en la reducción de síntomas varió entre 2,4 y 4,0 puntos sobre 60 puntos de la escala MADRS, lo que parece no ser clínicamente relevante. El menor efecto reconocible en una escala similar, la escala de Hamilton para la depresión de 52 puntos es de 5-6 puntos [33]. Los investigadores concluyeron que cariprazina “fue efectiva, generalmente bien tolerada, y relativamente segura, para reducir los síntomas depresivos en adultos con depresión bipolar 1.

Las ventas a Medicaid y Medicare entre 2016 y 2019 alcanzaron los US$1.200 millones.

Austedo (deutetrabenazina). Austedo es otro tratamiento para la discinesia tardía. En un estudio pivotal, a los pacientes que sufrían de discinesia tardía se les permitió continuar con los medicamentos psiquiátricos que estaban tomando [34, 35]. El investigador usó la escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS), que evalúa la función motora en siete áreas, con puntuaciones de cero a cuatro en cada dominio. Una puntuación total de 7 sobre los 28 puntos de la escala nos habla de síntomas mínimos, con movimientos anormales que son “infrecuentes y no fáciles de detectar”. Las investigaciones han determinado que se necesita al menos una diferencia de 2 puntos en la AIMS para que sea clínicamente significativa [36], pero en el ensayo solo hubo una diferencia de 1,4 puntos entre deutetrabenazina y placebo.

En dos escalas secundarias de eficacia, la de impresión global clínica y la de impresión de cambio global que tiene el paciente, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Además, cuando se les preguntó sobre su impresión acerca de si los pacientes habían mejorado, seguían igual, o habían empeorado, ni los investigadores ni los pacientes notificaron diferencia alguna. No obstante, los autores concluyeron que, “la deutetrabenazina fue bien tolerada y redujo significativamente los movimientos anormales”.

La lista de oradores de Teva contó con cuatro psiquiatras del club del millón de dólares: Richard Jackson, Rakesh Jain, Arvinder Walia, y Andrew Cutler.

Las ventas a Medicaid y Medicare alcanzaron los US$399 millones en 2019.

Ingrezza (valbenazina). Valbenazina también fue aprobada para la discinesia tardía. En el estudio pivotal, la dosis de 80mg condujo a una caída de 3,1 puntos en la escala de síntomas AIMS comparado con el placebo, y la dosis de 40mg a una caída de 1,8 puntos [37, 38]. Los investigadores concluyeron que “valbenazina mejoraba significativamente la discinesia tardía en participantes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, o trastorno del humor subyacentes”. Sin embargo, la puntuación AIMS basal fue de 10,0, lo que significa síntomas mínimos a leves, y solo la dosis de 80mg excedió el criterio de diferencia mínima clínicamente relevante de 2 puntos. Además, no hubo diferencia significativa entre ninguna dosis de fármaco y el placebo en la escala de impresión clínica de cambio global. Al finalizar su segundo año en el mercado, las ventas de Ingrezza a los beneficiarios de Medicaid y Medicare alcanzaban los US$1.200 millones.

Discusión
En nuestra revisión de los siete medicamentos psiquiátricos aprobados entre 2013 y 2017, hemos encontrado que las empresas farmacéuticas controlan todos los aspectos del proceso de estudio de los medicamentos. La puesta en el mercado de sus medicamentos regularmente implica pagos sustanciales a psiquiatras que escriben artículos de revisión y ofrecen conferencias. Hemos encontrado que los ensayos de los siete medicamentos no fueron diseñados para informar, sino para producir un “mensaje” que pudiera ser utilizado en el mercado de los medicamentos. Los ensayos utilizaron diseños sesgados, los ensayos pivotales de los medicamentos para la depresión y la psicosis fueron fatídicamente defectuosos, por utilizar a los grupos en los que se había retirado el tratamiento como grupos control “placebo”; y los resúmenes y los textos principales de los informes publicados no dicen que las diferencias entre los grupos tratados con el medicamento y los grupos placebo que han sido privados del fármaco carecen de importancia clínica.

Los artículos de revisión que se escribieron posteriormente justifican la prescripción de los nuevos medicamentos, y las actividades de formación continuada repiten los elogios de los artículos de revisión.

Antes de la aprobación de la legislación de Open Payments en 2013, había un amplio reconocimiento de que los informes publicados de los ensayos clínicos pivotales, que sirven como fundamento para la promoción de los nuevos medicamentos “seguros y eficaces”, habían sido redactados por escritores fantasma [39, 40]. Nuestra revisión muestra que la escritura fantasma ha desaparecido, pero por una razón que compromete aún más los posibles méritos de los resultados que se publican. Ahora, el control que ejercen las empresas sobre los resultados es visible. Todos los estudios publicados que hemos revisado tenían como autores a empleados de las empresas, y casi todos los que no eran empleados recibieron emolumentos por servir de consultores o conferenciantes para las empresas que comercializan los medicamentos. Los 27 psiquiatras y neurólogos americanos que aparecían como autores en los 27 informes de ensayos clínicos recibieron colectivamente pagos por US$4,8 millones de los patrocinadores de los estudios, y colectivamente obtuvieron US$17,5 millones de la industria entre 2014 y 2020.

Los pagos de la industria a los psiquiatras fueron el componente central de la estrategia de comercialización de los nuevos medicamentos. Se pagó a los autores de revisiones positivas de medicamentos; el dinero fue para los miembros activos y los directivos de la American Society of Clinical Psychopharmacology, que publica el Journal of Clinical Psychiatry; se otorgó dinero a quiénes realizaron actividades de formación continuada sobre los medicamentos (lavado a través de las organizaciones de formación continuada que seleccionan a los oradores); y el dinero también financió a los oradores del “circuito de las cenas”.

Esta corrupción de la ciencia conduce al éxito en el mercado de los fabricantes de estos medicamentos. Solo Medicare y Medicaid gastaron más de US$5.000 millones en estos nuevos agentes que se aprobaron hasta 2019. Esta corrupción también parece particularmente endémica en psiquiatría. En 2013, ProPublica utilizó la información revelada por las 15 empresas farmacéuticas de mayor tamaño y reveló que 22 médicos habían ganado más de US$500.000 entre 2009 y 2012 por concepto de conferencias y actividades de consultoría [41]. Doce de los 22 eran psiquiatras. Los 12 aparecen de forma destacada en la base de datos “Open Payments, y cinco de ellos se encuentran entre los 10 puestos superiores de la lista del millón de dólares de la psiquiatría.

Esto es solo la parte visible de un “iceberg” de corrupción. Los ensayos clínicos no publicados suelen tener peores resultados que los que se publican. Un escrutinio de los informes internos de los estudios clínicos no publicados – aquellos que las empresas envían a los reguladores de medicamentos para obtener la aprobación de sus medicamentos – ha revelado consistentemente que los medicamentos psiquiátricos son menos efectivos de lo que promulgan los informes publicados, y acarrean muchos más daños graves que los publicados [19, 42]. Sólo como ejemplo, aproximadamente la mitad de las muertes y la mitad de los suicidios en ensayos clínicos con medicamentos psiquiátricos nunca se han publicado [43], y los pensamientos o actos suicidas en los ensayos con medicamentos para tratar la depresión son revisados a la baja, por ejemplo, llamándoles algo así como falta de efecto, inestabilidad emocional, o admisión hospitalaria sin revelar la razón [19,39].

La mayoría de los pacientes reclutados en los ensayos que hemos revisado salieron perjudicados por el diseño del estudio. Los ensayos de los cuatro medicamentos para la psicosis y para la depresión incluyeron a pacientes en los grupos placebo a los que se había retirado rápidamente la medicación que habían estado tomando, y por tanto estuvieron expuestos a daños por retirada. Si un psiquiatra en la práctica de cada día abruptamente le retirara el medicamento para la depresión o para la psicosis, y dejara al paciente sin tratamiento durante semanas o meses, se podría tildar como una mala práctica. Sin embargo, este claro acto de negligencia clínica está en el centro de los ensayos clínicos controlados con medicamentos psiquiátricos, y cada uno, cuando le toca el turno, ignora este hecho y pretende que el grupo de retirada refleja el curso “sin tratamiento” de la depresión o la esquizofrenia.

Uno de los peores síntomas de retirada es la akatisia, que incrementa el riesgo de suicidio y homicidio [19,29, 39]. Aunque la akatisia se describe frecuentemente con el eufemismo de “agitación” [39], aquellos que la sufren dicen sentirse torturados por una confusa agitación interior, que los incapacita para permanecer sentados y deambulan frenéticamente dando vueltas. Por ejemplo, la ficha técnica o la monografía de la paroxetina advierte que “hay informes de ensayos clínicos y de estudios postcomercialización con ISRS y otros medicamentos nuevos para la depresión, tanto pediátricos como en adultos, en los que ha habido eventos adversos tipo agitación grave que se han asociado con autolesiones y heteroagresiones. Los eventos adversos tipo agitación incluyen: akatisia, agitación, desinhibición, labilidad emocional, hostilidad, agresión y despersonalización” [20].

En los ensayos realizados durante los años 1990, se demostró que el diseño de la retirada brusca de los medicamentos podía ser fatal. RW analizó las revisiones de la FDA de cuatro medicamentos y encontró que uno de cada 138 pacientes que entraron en los ensayos con risperidona (Janssen), olanzapina (Eli-Lilly), quetiapina ((AstraZeneca) y sertindol (Lundbeck) murieron, pero ninguna de estas muertes se mencionó en la literatura científica, y la FDA no requirió que se mencionaran [44]. Muchos de estos pacientes se suicidaron; la tasa de suicidios en los ensayos fue de dos a cinco veces la tasa usual en pacientes con esquizofrenia, y la principal razón fue la akatisia inducida por la retirada [44].

Los estudios de los siete medicamentos aprobados entre 2013 y 2017 estuvieron plagados de elementos de mala ciencia, y hemos discutido solo los más atroces. Es importante notar que la exclusión de los pacientes que estaban pasando por su primer episodio de los ensayos con varios de los medicamentos para tratar la psicosis revela que los fabricantes deliberadamente evitaron centrase en la eficacia que, si los ensayos fueran una empresa científica, es lo que deberían hacer. Los pacientes sin antecedentes de uso de medicamentos para la psicosis son el grupo que podría proporcionar una prueba real de la superioridad de un medicamento para la psicosis sobre placebo. Se han hecho miles de ensayos de medicamentos para la psicosis, pero en 2019, solo se había publicado un ensayo controlado con placebo que incluyó a pacientes que no habían recibido tales medicamentos con anterioridad. Procedía de China [45] y parece ser fraudulento [46]. En 2020, se publicó otro de tales ensayos, en 90 pacientes con un primer episodio de psicosis (47). Los investigadores encontraron que “las diferencias entre los grupos fueron pequeñas y clínicamente triviales, indicando que el tratamiento con el placebo no fue menos efectivo que el tratamiento con medicamentos convencionales para la psicosis”. Los autores de una revisión sistemática del uso de medicamentos para la psicosis en el episodio temprano de esquizofrenia que se hizo en el 2011 revelaron que la evidencia disponible no apoya la conclusión de que el tratamiento de la psicosis con medicamentos es efectivo en un episodio agudo inicial de esquizofrenia [48].

Los estudios de mantenimiento parecen proveer evidencia para el uso a largo plazo de medicamentos, pero son defectuosos por los efectos de la retirada que afectaban a la cohorte “placebo”, lo que hace que sus resultados a corto plazo no sean fiables. Un amplio metaanálisis de ensayos controlados con placebo mostró que el efecto aparente de continuar el tratamiento con medicamentos para la psicosis para prevenir las recaídas disminuye con el tiempo y después de tres años se aproxima a cero [49].

Hasta donde sabemos, solo existe un estudio de mantenimiento con un seguimiento suficientemente largo [50]. Este ensayo aleatorizó a 128 pacientes con esquizofrenia en remisión de su primer episodio a una reducción de dosis o discontinuación, o a tratamiento de mantenimiento, durante dos años, después de los cuales los clínicos fueron libres de hacer lo que ellos pensaran que necesitaban los pacientes. Dos años después de la aleatorización, más pacientes habían recaído en el grupo de reducción de dosis/discontinuación que en el grupo de mantenimiento (43% vs 21%). Sin embargo, después de siete años, no hubo diferencias (62% frente a 69%). Más pacientes se habían recuperado en el grupo de reducción de dosis / discontinuación que en grupo de mantenimiento (40% frente a 18%), la recuperación era la variable resultado primaria del estudio.

Nuestra revisión de los cuatro medicamentos para la psicosis aprobados entre 2013 y 2017 revela defectos que enturbian la base de la evidencia para el uso de esta clase de medicamentos. No hay evidencia de calidad sobre la efectividad a corto plazo de estos fármacos en pacientes con psicosis sin antecedentes de uso previo, mientras hay buena evidencia de que empeoran marcadamente la recuperación a largo plazo [51]. También incrementan sustancialmente la mortalidad en todos los grupos de pacientes [19, 52].

Encontramos que los dos medicamentos nuevos para la discinesia tardía, aunque se comercializan como tratamientos efectivos para este efecto adverso de los antipsicóticos, reducen poco este daño. Parecen afectar la química del cerebro de la misma manera que lo hacen los medicamentos para la psicosis. La discinesia tardía surge en el 5% de los pacientes durante el primer año de tratamiento con medicamentos para la psicosis, y se incrementa en un 5% adicional por cada año de exposición [44, 53], lo cual explica que la padezcan aproximadamente la mitad de los pacientes que residen en los establecimientos de salud de larga estadía [54]. Estos son difíciles de detectar, principalmente porque el tratamiento con medicamentos para la psicosis puede enmascarar los síntomas. Cuando los medicamentos se administran en dosis equivalentes, parece que hay poca o ninguna diferencia en las tasas de discinesia tardía que producen los medicamentos nuevos para la psicosis y los antiguos [53]. Puede argumentarse que los medicamentos nuevos para la discinesia tardía son simplemente otra forma de incrementar la dosis de medicamento para la psicosis, con el propósito de enmascarar, ya que ambos tipos de medicamentos reducen la dopamina cerebral, aunque utilizan mecanismos diferentes [55].

En cuanto a los medicamentos para la depresión, la historia es bastante similar. Virtualmente todos los ensayos flaquean por su diseño de abstinencia por retirada de medicamentos, y aun así su efecto sobre la escala de Hamilton de depresión es de aproximadamente solo 2 puntos o inferior [56, 57], por debajo del efecto mínimo clínicamente relevante de 5-6 puntos [33].

Los resultados de los ensayos clave que nosotros hemos revisado fueron publicados repetidas veces y hubo también una racha pletórica de artículos secundarios y de revisión que no hemos evaluado.

Nuestra revisión habla de una empresa de investigación, dirigida por el negocio, que finalmente fracasa en proporcionar a los prescriptores y al público una base de “evidencia” para evaluar el beneficio y los daños de los medicamentos para la psicosis. La crítica de la base de evidencia sobre los medicamentos para la depresión muestra un fracaso similar. Los ensayos se diseñaron no para informar, sino para engañar, y la mentira ocupó un lugar central para el éxito comercial de los medicamentos.

Conclusiones
Los estudios de los medicamentos psiquiátricos se describen mejor como una farsa que puede convertir a los medicamentos que fracasan en proporcionar un beneficio clínicamente significativo en medicamentos “efectivos y seguros” que generan miles de millones en beneficios para las empresas farmacéuticas.

Conflicto de interés
Ninguno

Referencias

  1. Whitaker R. Anatomy of an industry: commerce, payments to psychiatrists and betrayal of the public good. Mad in America 2021; 18 Sept.
  2. Wheeler DL. U.S. has barred grants to 6 scientists in past 2 years: 174 allegations of misconduct examined in new `integrity’ effort. The Chronicle of Higher Education 1991; 3 July.
  3. About the Neuroscience Education Institute (accessed 11 Oct 2021).
  4. Jan T. Drug companies quietly funnel funds to doctors. Boston Globe 2015; 5 Aug.
  5. Accreditation Council for Continuous Medical Education. Annual data reports (accessed 11 Oct 2021).
  6. About Psychiatrist.com (accessed 11 Oct 2021).
  7. ASCP, American Society of Clinical Psychopharmacology. Board of Directors (accessed 11 Oct 2021).
  8. Alvarez E, Perez V, Dragheim M, Loft H, Artigas F. A double-blind, randomized, placebo-controlled, active reference study of Lu AA21004 in patients with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15:589-600.
  9. Boulenger JP, Loft H, Olsen CK. Efficacy and safety of vortioxetine (Lu AA21004), 15 and 20 mg/day: a randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced study in the acute treatment of adult patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2014;29:138-49.
  10. Jacobsen PL, Mahableshwarkar AR, Serenko M, Chan S, Trivedi MH. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of vortioxetine 10 mg and 20 mg in adults with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2015;76:575-82.
  11. Boulenger JP, Loft H, Florea I. A randomized clinical study of Lu AA21004 in the prevention of relapse in patients with major depressive disorder. J Psychopharmacol 2012;26:1408-16.
  12. Rosenbaum JF, Fava M, Hoog SL, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomised clinical trial. Biol Psychiatry 1998;44:77- 87.
  13. Schatzberg AF, Blier P, Culpepper L, Jain R, Papakostas GI, Thase ME. Academic highlights: an overview of vortioxetine. J Clin Psychiatry 2014;75:1411-8.
  14. Perspectives on emerging drug risks. Institute for Safe Medication Practices, Quarter Watch 2018; 16 May (accessed 12 Oct 2021).
  15. New Antidepressant Shows Little Benefit. Mad in America 2014; 7 Dec.
  16. Staton T. In surprise decision, FDA blocks crucial cognitive claim for Takeda’s Brintellix. Fierce Pharma 2016; 29 March.
  17. Kane JM, Sanchez R, Perry PP, Jin N, Johnson BR, Forbes RA, McQuade RD, Carson WH, Fleischhacker WW. Aripiprazole intramuscular depot as maintenance treatment in patients with schizophrenia: a 52-week, multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled study. J Clin Psychiatry 2012;73:617-24.
  18. Calabrese JR, Sanchez R, Jin N, Amatniek J, Cox K, Johnson B, Perry P, Hertel P, Such P, Salzman PM, McQuade RD, Nyilas M, Carson WH. Efficacy and Safety of Aripiprazole Once-Monthly in the Maintenance Treatment of Bipolar I Disorder: A Double-Blind, Placebo-Controlled, 52-Week Randomized Withdrawal Study. J Clin Psychiatry 2017;78:324-31.
  19. Gøtzsche PC. Deadly psychiatry and organised denial. Copenhagen: People’s Press; 2015.
  20. GlaxoSmithKline. Product Monograph Paxil 2020; 18 June.
  21. Leucht S, Kane JM, Etschel E, et al. Linking the PANSS, BPRS, and CGI: clinical implications. Neuropsychopharmacology 2006;31:2318-25.
  22. Kane JM, Peters-Strickland T, Baker RA, Hertel P, Eramo A, Jin N, Perry PP, Gara M, McQuade RD, Carson WH, Sanchez R. Aripiprazole once-monthly in the acute treatment of schizophrenia: findings from a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2014;75:1254-60.
  23. Meltzer HY, Risinger R, Nasrallah HA, Du Y, Zummo J, Corey L, Bose A, Stankovic S, Silverman BL, Ehrich EW. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of aripiprazole lauroxil in acute exacerbation of schizophrenia. J Clin Psychiatry 2015;76:1085-90.
  24. Kane JM, Skuban A, Ouyang J, Hobart M, Pfister S, McQuade RD, Nyilas M, Carson WH, Sanchez R, Eriksson H. A multicenter, randomized, double-blind, controlled phase 3 trial of fixed-dose brexpiprazole for the treatment of adults with acute schizophrenia. Schizophr Res 2015;164:127-35.
  25. Correll CU, Skuban A, Ouyang J, Hobart M, Pfister S, McQuade RD, Nyilas M, Carson WH, Sanchez R, Eriksson H. Efficacy and Safety of Brexpiprazole for the Treatment of Acute Schizophrenia: A 6-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Am J Psychiatry 2015;172:870-80.
  26. Correll CU, Skuban A, Hobart M, Ouyang J, Weiller E, Weiss C, Kane JM. Efficacy of brexpiprazole in patients with acute schizophrenia: Review of three randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Schizophr Res 2016;174:82-92.
  27. Durgam S, Cutler AJ, Lu K, Migliore R, Ruth A, Laszlovszky I, Németh G, Meltzer HY. Cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia: a fixed-dose, phase 3, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial. J Clin Psychiatry 2015;76:e1574-82.
  28. Marder S, Fleischhacker WW, Earley W, Lu K, Zhong Y, Németh G, Laszlovszky I, Szalai E, Durgam S. Efficacy of cariprazine across symptom domains in patients with acute exacerbation of schizophrenia: Pooled analyses from 3 phase II/III studies. Eur Neuropsychopharmacol 2019;29:127-136.
  29. Durgam S, Earley W, Li R, Li D, Lu K, Laszlovszky I, Fleischhacker WW, Nasrallah HA. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Schizophr Res 2016;176:264- 71.
  30. Durgam S, Earley W, Lipschitz A, Guo H, Laszlovszky I, Németh G, Vieta E, Calabrese JR, Yatham LN. An 8-Week Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled Evaluation of the Safety and Efficacy of Cariprazine in Patients With Bipolar I Depression. Am J Psychiatry 2016;173:271-81.
  31. Earley W, Burgess MV, Rekeda L, Dickinson R, Szatmári B, Németh G, McIntyre RS, Sachs GS, Yatham LN. Cariprazine Treatment of Bipolar Depression: A Randomized Double-Blind PlaceboControlled Phase 3 Study. Am J Psychiatry 2019;176:439-48.
  32. Earley WR, Burgess MV, Khan B, Rekeda L, Suppes T, Tohen M, Calabrese JR. Efficacy and safety of cariprazine in bipolar I depression: A double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Bipolar Disord 2020;22:372-84.
  33. Leucht S, Fennema H, Engel R, et al. What does the HAMD mean? J Affect Disord 2013;148:243-8.
  34. Fernandez HH, Factor SA, Hauser RA, JimenezShahed J, Ondo WG, Jarskog LF, Meltzer HY, Woods SW, Bega D, LeDoux MS, Shprecher DR, Davis C, Davis MD, Stamler D, Anderson KE. Randomized controlled trial of deutetrabenazine for tardive dyskinesia: The ARM-TD study. Neurology 2017;88:2003-10.
  35. Fernandez HH, Stamler D, Davis MD, Factor SA, Hauser RA, Jimenez-Shahed J, Ondo WG, Jarskog LF, Woods SW, Bega D, LeDoux MS, Shprecher DR, Anderson KE. Long-term safety and efficacy of deutetrabenazine for the treatment of tardive dyskinesia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019;90:1317-23.
  36. Stacy M, Sajatovic M, Kane JM, Cutler AJ, Liang GS, O’Brien CF, Correll CU. Abnormal involuntary movement scale in tardive dyskinesia: Minimal clinically important difference. Mov Disord 2019;34:1203-9.
  37. Hauser RA, Factor SA, Marder SR, Knesevich MA, Ramirez PM, Jimenez R, Burke J, Liang GS, O’Brien CF. KINECT 3: A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Valbenazine for Tardive Dyskinesia. Am J Psychiatry 2017;174:476-484.
  38. Correll CU, Cutler AJ, Kane JM, McEvoy JP, Liang GS, O’Brien CF. Characterizing Treatment Effects of Valbenazine for Tardive Dyskinesia: Additional Results From the KINECT 3 Study. J Clin Psychiatry 2018;80:18m12278.
  39. Healy D. Let them eat Prozac. New York: New York University Press; 2004.
  40. Gøtzsche PC, Hrobjartsson A, Johansen HK, Haahr MT, Altman DG, Chan AW. Ghost authorship in industry-initiated randomised trials. PLoS Med 2007;4:e19.
  41. Trudo H, Meyer T. Dollars for docs: the top earners. ProPublica 2013; 12 March.
  42. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008;358:252–60.
  43. Hughes S, Cohen D, Jaggi R. Differences in reporting serious adverse events in industry sponsored clinical trial registries and journal articles on antidepressant and antipsychotic drugs: a cross-sectional study. BMJ Open 2014;4:e005535.
  44. Whitaker R. Mad in America. Cambridge: Perseus Books Group; 2002.
  45. Wang CH, Li Y, Yang J, Su LY, Geng YG, Li H, Wang JK, Mu JL. A randomized controlled trial of olanzapine improving memory deficits in Han Chinese patients 9 with first-episode schizophrenia. Schizophr Res 2013;144:129-35.
  46. Danborg PB, Gøtzsche PC. Benefits and harms of antipsychotic drugs in drug-naïve patients with psychosis: A systematic review. Int J Risk Saf Med 2019;30:193-201.
  47. Francey SM, O’Donoghue B, Nelson B, Graham J, Baldwin L, Yuen HP, et al. Psychosocial intervention with or without antipsychotic medication for first episode psychosis: a randomized noninferiority clinical trial. Schizophr Bull Open 2020; Mar 20.
  48. Bola J, Kao D, Soydan H, et al. Antipsychotic medication for early episode schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2011;6:CD006374.
  49. Leucht S, Tardy M, Komossa K, et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012;379:2063-71.
  50. Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, et al. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term followup of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2013;70:913-20.
  51. Whitaker R. Anatomy of an epidemic, 2nd edition. New York: Broadway Paperbacks; 2015.
  52. Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA 2005;294:1934–43.
  53. Breggin PR. The rights of children and parents in regard to children receiving psychiatric diagnoses and drugs. Children & Society 2014;28:231-41.
  54. Breggin P. Psychiatric drug withdrawal: a guide for prescribers, therapists, patients, and their families. New York: Springer Publishing Company; 2013.
  55. Whitaker B. A short history of tardive dyskinesia: 65 years of drug-induced brain damage that rolls on and on. Mad in America 2020; 20 Nov.
  56. Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus placebo in patients with major depressive disorder. A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMC Psychiatry 2017;17:58.
  57. Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C, Hetrick SE, Qin B, Whittington C, et al. Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network metaanalysis. Lancet 2016;388:881-9.
creado el 12 de Septiembre de 2022