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Agencias reguladoras

EE UU y Canadá

Cómo la FDA aprobó un medicamento que cuesta US$300.000 al año que sus propios expertos no creían que curaba
(How the FDA approved a $300,000-a-year drug its own experts didn’t believe worked)
Susan Pulliam y Brody Mullins
The Wall Street Journal, 18 de mayo 2017
Traducido por Salud y Fármacos

Después de que todos los datos de un ensayo clínico demostraran que los resultados de una nueva medicina eran inconclusos, Sarepta Therapeutics se reunió con los padres de los muchachos enfermos para persuadir a los funcionarios de que el medicamento ayudaba.

Jennifer McNary, una de las madres, estaba desesperada por encontrar una medicina que curara la distrofia muscular de Duchenne (DMD), una variedad rara de la enfermedad, y evitar la muerte temprana de sus dos hijos.

Chris Garabedian, director ejecutivo de la empresa farmacéutica, estaba desesperado de tener un medicamento lucrativo que cambiara la problemática situación económica de la empresa.

McNary y Garabedian se reunieron en junio de 2012, durante una conferencia sobre sobre la distrofia muscular de Duchenne, y decidieron trabajar juntos durante un año, a menudo sin protagonismos y sin informar al público, para presionar al gobierno para que aprobara el tratamiento para la DMD.

En aquel momento, no estaba nada claro que el medicamento tuviera valor terapéutico. Enfrentados con el escepticismo del gobierno, un consultor de la empresa de Garabedian ayudó a McNary y a otros padres a preparar testimonio convincente para presentarlo a la FDA y constatando que—según los padres, la empresa y el consultor—el medicamento estaba ayudando a sus hijos enfermos.

Sarepta Therapeutics, elevaba la súplica emotiva de los padres. Sin ello, eterplirsen, probablemente no hubiera sido aprobado, comentaron analistas de mercados, inversionistas y otras personas cercanas al caso.

Un comité asesor de la FDA votó 7 contra 6, en contra la aprobación del medicamento, una decisión que después se revertió. El periódico The Wall Street Journal descubrió que la mayoría de los miembros del comité no sabían cómo el consultor de Sarepta había guiado a los padres de los enfermos.

El Dr. Bruce Obviagele, miembro del comité, cuando se enteró el rol que el consultor de la empresa tuvo ayudando a los padres a prepararse para las audiencias con la FDA, dijo: “Más miembros hubieran votado en contra si lo hubieran sabido”.

El Dr. G. Caleb Alexander, co-director del Centro de Johns Hopkins para la Seguridad y Eficacia (Center for Drug Safety and Effectiveness) dijo que era importante conocer las relaciones entra las empresas y los grupos de apoyo a los enfermos: “Al comité asesor se le dio muy poca información sobre el rol que tuvieron esas relaciones en el desarrollo de eteplirsen”.

Las empresas que necesitan a Washington han buscado nuevos métodos, a veces difíciles de llegar a descubrir, incluyendo la participación de organizaciones de base para presionar a los políticos y ayudar a influir en la opinión pública. Muchas de estas tácticas caen fuera de la definición tradicional de lobbying y permanecen enmascaradas tanto para los funcionarios públicos como para el público, lo que dificulta que se llegue a conocer como las empresas interaccionan con la gente responsable de gobernar el país.

La solicitud de aprobación de eteplirsen coincidió con un cambio en la FDA para dar un rol mayor a las familias de los pacientes y grupos de ayuda a los pacientes. El cambio ayudó a impulsar el esfuerzo de los padres y de la farmacéutica Sarepta.

Una portavoz de la agencia dijo: “Las decisiones que toma la FDA en relación a los medicamentos se basan en la ciencia, e incluyen una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios del medicamento, según el conocimiento existente de tipo científico, médico y los criterios de los decisores”.

Este recuento que hacemos a continuación de la solicitud de aprobación del medicamento que se hizo a la FDA está basado en entrevistas con los padres, con funcionarios de la empresa, y actuales y antiguos funcionarios de la FDA.

Cuando McNary habló primero con Garabedian en 2012, su empresa estaba terminando el primer año del ensayo clínico de eteplirsen.

La DMD, una enfermedad genética que ataca a los jóvenes, generalmente se diagnostica en la infancia. Debilita la fuerza muscular y para cuando llegan a la adolescencia deja a muchas de sus víctimas en sillas de ruedas. Los muchachos con DMD carecen de una proteína llamada distrofina, que es crítica para la función de los músculos. Al final, sus corazones y sistemas respiratorios dejan de funcionar. Pocos viven más de 20 años.

Los investigadores creyeron que eteplirsen podría ayudar a que los pacientes produjeran la proteína faltante y así frenar la progresión de la DMD.

“Este medicamento funciona”, dio la Sra. McNary cuando se presentó a Garabedian en la conferencia sobre DMD. Su hijo más pequeño de 10 años era uno de una docena que participaban en el ensayo clínico de eteplirsen en el Hospital Nationwide de Niños en Colombus, Ohio. Después de tomar el medicamento durante cuatro meses, McNary dijo que Max podía abrir un brick de leche y utilizaba menos lasilla de ruedas.

McNary se convirtió en la líder que necesitaba Garabedian. Nasdaq, la bolsa de valores, acababa de avisar a la empresa de que podría salir de la bolsa porque sus acciones valían menos de un dólar.

Garabedian dijo al Wall Street Journal que su empresa tenía problemas para conseguir dinero tras haber gastado US$30 millones en eteplirsen durante los 18 meses que llevaba como CEO.

Antes de que eteplirsen fuera accesible a los 1.000 o más niños enfermos que podrían beneficiarse en EE UU, y antes de que la empresa pudiera cobrar más de US$300.000 por tratamiento anual, tenía que ser aprobado por la FDA.

Catherine Collins, cuyo hijo tenía DMD, reflexionando sobre lo que había pasado, dijo: “Sarepta usó a los padres para impulsar su agenda con la agencia reguladora. Nosotros éramos participantes deseosos, pero estaban negociando con nuestra desesperación”.

Edward Kaye, director ejecutivo desde 2015, dijo que la empresa “podía ser un verdadero aliado” de los grupos de pacientes con DMD, ayudando a los padres para que ofrecieran a la FDA observaciones de primera mano sobre como el medicamento había ayudado a sus hijos.

El ex comisionado de la FDA, Robert Califf, dijo que el caso de Sarepta era “un ejemplo de cómo las cosas se podrían haberse hecho mejor… Debería haberse informado sobre las fuentes de los documentos y presentaciones, y quienes habían participado.

Atajos útiles
Garabedian y el Dr. Kaye, director médico de la empresa en aquel momento, revelaron en la conferencia de 2012 que los primeros datos del ensayo clínico sugerían que le medicamentos estaba teniendo efectos positivos.

Con las acciones a un precio inferior al dólar, Garabedian no podía darse el lujo de dejar pasar más tiempo antes de divulgar noticias positivas. Los investigadores del ensayo clínico estaban midiendo los niveles de la proteína distrofina en los pacientes, todos muchachos, y cuanto podían caminar en seis minutos.

El Dr. Kaye dijo que parecía que el medicamento elevaba los niveles de la distrofina. Incluso mejor, explicó que 10 de los 12 niños inscritos en el ensayo, durante un tiempo cronometrado, caminaron en promedio 50 pies más; dos niños no pudieron andar.

Dos semanas después de la conferencia, la empresa hizo un split de las acciones de una por seis, lo que subió el valor de las acciones y así pudo permanecer en el Nasdaq. También cambió el nombre de AVI BioPharma a Sarepta.

El 24 de julio, en una nota de prensa, dijo que los enfermos mostraban beneficios clínicos significativos a las 36 semanas de tratamiento. El valor de las acciones subió a más de US$8. Otra nota de prensa positiva a las 48 semanas hizo subir las acciones hasta cerca de US$45.

Incluso con las noticias prometedoras, la empresa de Garabedian estaba preocupada por si podría conseguir suficiente dinero para hacer los ensayos clínicos fase 3 y fase 4, que deben demostrar que los medicamentos son efectivos y seguros. Entre tanto los padres seguían pidiendo un tratamiento.

Una forma de acelerar el proceso de aprobación es pedir permiso a la FDA para que, dada la importancia del medicamento, lo apruebe por la vía rápida, que permite dispensarlo antes de que se asegure que produce un beneficio clínico. Ello otorgaría a los pacientes que no tienen otro medicamento disponible para su enfermedad la oportunidad de acceder más rápidamente al que todavía está en proceso de experimentación. La FDA se basa para dar este permiso en los datos recogidos hasta ese momento en los ensayos clínicos que demuestran que hay una “una posibilidad probable” de que produzca un beneficio clínico, en lugar de pruebas de que es efectivo.

En ese otoño Garabedia conoció a Christine McSherry, una enfermera cuyo hijo Jett tenía 21 años y que había recibido el diagnóstico de DMD el día que cumplía cinco años. McSherry dijo que estaba tan preocupada por la noticia que por un momento consideró suicidarse después de matar a su hijo. En cambio, se convirtió en una defensora del medicamento. Empezó a hablar regularmente con Garabedian y otros directivos de Serepta para aprender sobre el proceso regulador de la FDA.

McSherry y McNary, que vivía en Vermont, se habían conocido en 2011 en un campamento para jóvenes con DMD. El hijo de McSherry no calificaba para el ensayo clínico de eterplirsen porque ya no podía caminar. El hijo mayor de McNary tampoco podía paticipar por la misma razón. Su hijo Max participaba en el ensayo y parecía que mejoraba.

El 12 de septiembre el marido de McNary, escribió un tweet: “Dejé a Max en la escuela esta mañana, ya no usa silla de ruedas”. El valor de las acciones de Sarepta se disparó cuando los inversores se enteraron de lo que los padres habían escrito. El 31 de octubre, el marido de McNary colgó un video de Max caminando en el desfile de la fiesta de Halloween. Al día siguiente las acciones subieron un 10%.

Brad Loncar, especialista en inversiones que compró acciones de la empresa, dijo: “Una razón importante por la que los inversores se interesaron en esto más de lo que lo hubieran hecho en otras situaciones es que tienes estas madres que dicen que el medicamento está ayudando a sus hijos”.

Una influencia oculta
En febrero de 2013, McSherry y McNary se reunieron con el personal de la FDA y otros padres que también defendían el medicamento. Una ley de 2012 animaba a la FDA a ser flexible al considerar las solicitudes de terapias para enfermedades potencialmente mortales como MDM. McNary llevó una petición con más de 170.000 firmas pidiendo una aprobación rápida.

Aquel día, las dos madres se reunieron con Janet Woodcock, la directora del Centro de Investigación y Evaluación de la FDA (Center for Drug Evaluation and Research). La Dra. Woodcock les dijo que fueran a visitarla cuando quisieran.

McSherry dijo que “Janet tenía la actitud que si el público le pide ayuda, ella, si es posible, se reúne con la gente”. En abril de 2013, McSherry y McNary visitaron a la Dra. Woodcock y a otros dos altos funcionarios de la FDA. McNary habló sobre la ayuda que el medicamento estaba proporcionando a Max, les enseñó el video de su hijo andando. McSherry dijo que la FDA les había dicho que recolectaran más videos, e incluso que demostrar que un niño se podía peinar mejor era muy importante.

En agosto, Sarepta emitió una comunicación en la que elogiaba un artículo académico sobre los resultados del ensayo de eteplirsen. El artículo, publicado en una revista de neurología, explicaba que los tratamientos semanales indicaban un aumento significativo de distrofina.

En otoño de 2013, la campaña sobre Sarepta sufrió un revés. GlaxoSmithKline había terminado tres ensayos clínicos con un medicamento competidor, semejante a eteplirsen, que también intentaba aumentar los niveles de la proteína distrofina, y que involucraron a 213 pacientes con DMD. Los resultados de los ensayos no eran persuasivos.

En un documento de la agencia, la FDA dijo después: “El efecto en la distrofina es tan pequeño que sería difícil que tuviera un beneficio clínico”.

La FDA se reunió con Sarepta para explicar a la empresa que el estudio de GlaxoSmithKline generaba dudas sobre eteplirsen, hecho que Sarepta explicó en un comunicado de prensa el 12 de noviembre. Las acciones cayeron un 64% ese día.

La evidencia de un testigo
En mayo de 2014, Frank Sasinowki reconoció a Max McNary en la cafetería del Nationwide Childern’s Hospital por las publicaciones que se habían hecho en los medios de comunicación de masas, y se presentó a sí mismo. Sasinowski, un exabogado de la FDA, había sido contratado por Sarepta para apoyar la aprobación de eteplirsen.

McNary ya había demostrado que era una defensora efectiva, había generado varias noticias publicadas en la prensa y presentaciones en TV sobre cómo eteplirsen había ayudado a su hijo Max. Sasinowski le dio su tarjeta y le dijo que se mantendrían en contacto.

Sasinowski estaba en el hospital porque la FDA le había contratado para hacer una revisión de los resultados. La FDA después dijo que los datos “no eran interpretables, no eran fiables y eran engañosos”. Esta información no se había hecho pública. Sarepta dijo el 27 de octubre de 2014, que la comunicación de prensa de la FDA había encontrado disparidades significativas en los datos. El precio de las acciones bajó más de un 30% ese día.

La FDA dijo que tres investigadores más que re-examinaron los datos del ensayo clínico encontraron que eteplirsen producía un aumento nominal en la distrofina en algunos pacientes, y no el aumento “significativo” que anteriormente había mencionado Sarepta.

Personal de la FDA se reunieron con Sarepta en otoño de 2014 para hablar sobre los resultados y sugirieron que la empresa añadiera datos de 12 a 24 pacientes nuevos durante tres meses.

Sasinowsky, McNary y McSherry estaban trabajando en un plan nuevo para demostrar que los pacientes estaban mejorando, según testimonios de las familias y de los cuidadores.

Sasinowski dijo que había comunicado a los directivos de Sarepta: “‘Uds van a tener que confiar en mi’ y ellos lo hicieron”.

McNary y McSherry comentaron a Sasinowski sus conversaciones con la Dra. Woodcock, y le dijeron que la FDA estaba interesada en videos que mostraran cómo se encontraban los pacientes, así como en información cuantificable sobre el efecto del medicamento. La Dra. Woodcock había dado a Sasinowski un mensaje semejante en una reunión que habían tenido.

Sasinowski, que ayudaba a sus clientes a hacer los trámites con la FDA para conseguir la aprobación de medicamentos, dijo que las cosas en la FDA se estaban moviendo, que la agencia estaba abierta a oír la “experiencia de los pacientes”. “Los videos y las historias de los pacientes se estaban presentando “de una forma que parecería semejante a un informe”.

A Jett, el hijo de McSherry, le permitieron empezar el tratamiento en noviembre de 2014. En aquel momento, dijo que estaba teniendo dificultades en respirar. Dos meses después dormía mejor y dejó de roncar. Añadió que había concluido que la FDA estaba demasiado centrada en los seis minutos de caminar.

Sarepta empezó tres ensayos con 110 pacientes nuevos. En junio de 2015, la empresa presentó la solicitud formal de aprobación usando los datos de sus ensayos clínicos.

Mientras tanto, Sasinowki había estado trabajando durante meses con las dos madres generando un set paralelo de datos que las mujeres habían juntado. Él y su ayudante les ayudaron a escribir el borrador de un documento de 50 páginas que agradaría a la FDA con figuras, gráficas y tablas para demostrar que los pacientes que usaban eteplirsen se caían menos y usaban menos las sillas de ruedas.

Sasinowski dijo que había ayudado a las madres para que el informe fuera “tan semejante a uno que pudiera ser aceptado por revisores rigurosos”.

El 15 de julio de 2015, McSherry y McNary hicieron una presentación privada a los científicos de la FDA, incluyendo un video de pacientes que explicaban cómo eteplirsen había aumentado su fuerza.

Sasinowski, en una entrevista, manifestó que se acordaba de haber dicho en una reunión a la FDA que estaba trabajando con las dos madres y con la Sarepta.

Las madres preguntaron a la FDA y a la compañía si podrían presentar sus datos al comité asesor, en el que participaban expertos independientes.

Había un conflicto entre la información de mejoras que presentaban las madres y la interpretación de la FDA de los datos de los ensayos clínicos. La FDA decía que los datos del test de andar del ensayo demostraban que los pacientes que tomaban el medicamento habían empeorado.

En cambio, McNary dijo al panel: “La semana pasada, Max que tiene 14 años y medio se levantó de la cama. Se vistió. Se puso los zapatos y su mochila, y se fue andando hasta la parada del autobús escolar sin ninguna ayuda”.

El comité asesor votó 7 contra 6 contra la aprobación acelerada, concluyendo que los resultados de los ensayos no ofrecían una evidencia substancial de que el medicamento fuese efectivo.

El Dr. Ellis Unger, director de la Oficina de Evaluación de Medicamentos, dijo en un memo del 15 de julio de 2016, que según los records, el equipo de la FDA que había hecho revisión había unánimemente rechazado la aprobación de eteplirsen.

El 14 de julio de 2016, la Dra. Woodcock, que raramente intercede en las revisiones de aprobación de medicamentos, anuló la decisión del comité asesor y la del equipo revisor de la FDA. En un memo dijo que pensaba que era “razonablemente probable predecir un beneficio clínico” de eteplirsen

El Dr. Unger apeló a un comité de la FDA que revisa este tipo de disputas. En su apelación escribió que eteplirsen era “un elegante placebo científico”, que ofrecía “una esperanza falsa a cambio de sufrimiento y riesgo”. Añadió que al público le parecería que “los esfuerzos sin precedentes de lobbying” habían conseguido la aprobación acelerada de eteplirsen.

El director del comité de la FDA dijo que estaba de acuerdo con la conclusión de Dr. Unger de que los datos no demostraban que “fuese razonablemente posible” que el medicamento ofreciera un beneficio clínico, según los documentos. De acuerdo a un memorándum de la Agencia la disputa se pasó al Dr. Califf, comisionado de la FDA en aquel momento, quien difirió a la decisión y autoridad de la Dra. Woodcock.

El 19 de septiembre, McSherry estaba ayudando a Jett a prepararse para la escuela cuando sonó su teléfono. Su hija recibía los mismos mensajes por el teléfono, y desde arriba de la casa gritó: ¡“Lo conseguiste”!

La FDA había aprobado eteplirsen. McSherry se fue a la casa de Garabedian en Boston. “Nos abrazamos y lloramos”, dijo. En unos pocos días las acciones se habían doblado llegando a US$60.

En diciembre, el Congreso aprobó una nueva ley para facilitar a la FDA acelerar la aprobación de medicamentos y permitir a las empresas farmacéuticas presentar los testimonios de pacientes y otra información para enriquecer los datos clínicos.

Las acciones de Sarepta han bajado a US$35. Algunas aseguradoras se niegan a cubrir el medicamento. En la etiqueta de la medicina que ahora se llama Exondys 51, dice que el beneficio clínico del medicamento “no está demostrado”.

creado el 9 de Marzo de 2022