EE UU y Canadá

La FDA tiene la obligación legal de proteger al público y garantizar que los beneficios de los medicamentos que aprueba superen los daños [1].

Pero su creciente dependencia del dinero de la industria farmacéutica [2], ha erosionado los estándares de evidencia que la agencia requiere para aprobar medicamentos.

La necesidad de rapidez
Desde la promulgación de la Ley de tarifas de usuarios de medicamentos de venta con receta (Prescription Drug User Fee Act, o PDUFA), la FDA funciona en gran medida gracias a las tarifas que paga la industria, que se han multiplicado por más de 30, pasando de US$29 millones en 1993 a US$884 millones en 2016 [3].

Las tarifas de la industria debían acelerar la aprobación de los medicamentos, y así fue. En 1988, sólo el 4% de los fármacos nuevos que se comercializaron globalmente fueron aprobados por la FDA antes que por las otras agencias, pero esa cifra aumentó al 66% en 1998 [4], tras cambiar su estructura de financiamiento.

En la actualidad, la FDA cuenta con cuatro vías para acelerar la aprobación de medicamentos: Vía rápida (Fast Track), Revisión prioritaria (Priority Review), Aprobación acelerada (Accelerated Approval) y Terapia innovadora (Breakthrough Therapy).

Como resultado, la mayoría (68%) de los medicamentos nuevos se aprueban por alguna de estas vías aceleradas.

Si bien ha mejorado la disponibilidad de medicamentos transformadores para los pacientes que se benefician del acceso temprano, no hay duda de que disminuir los estándares de evidencia para que las aprobaciones sean más rápidas ha provocado daños.

Un estudio centrado en la seguridad de los medicamentos descubrió que tras la introducción de las tarifas de usuario a través de PDUFA (1993-2004) se produjo un drástico aumento de las retiradas de fármacos por motivos de seguridad en EE UU, en comparación con el periodo anterior a PDUFA (1971-1992) [5].

Los investigadores culparon a los cambios en la “cultura reguladora” de la FDA, que adoptó “interpretaciones más permisivas” de las señales de seguridad. En pocas palabras, las normas de la FDA para aprobar ciertos medicamentos se volvieron menos estrictas.

En consecuencia, los medicamentos que reciben aprobaciones aceleradas tienen más probabilidades de ser retirados del mercado por razones de seguridad, de llevar una advertencia de caja negra y de que el fabricante retire voluntariamente una o más formas farmacéuticas [6,7].

Evidencia: bajando el estándar
Variables subrogadas o indirectas. Para las aprobaciones aceleradas, la FDA acepta el uso de variables subrogadas o indirectas (como una prueba de laboratorio) como sustituto de los resultados clínicos.

Por ejemplo, recientemente autorizó el uso de vacunas de ARNm en bebés basándose en los niveles de anticuerpos neutralizantes (una variable subrogada o indirecta), en lugar de en el aporte de beneficios clínicos significativos, como la prevención de casos de covid graves u la hospitalización.

También el año pasado, la FDA aprobó aducanumab para el Alzheimer basándose en la disminución de los niveles de proteína β-amiloide (otra variable subrogada) en lugar de cualquier medida de mejoría clínica de los pacientes. Uno de los miembros asesores de la FDA que renunció a causa de la controversia dijo que era la “peor decisión relacionada con la aprobación de un fármaco en la historia reciente de EE UU”.

La aprobación en base a bajos estándares es cada vez más frecuente. Un análisis en JAMA descubrió que el 44% de los fármacos aprobados entre 2005-2012 estaban respaldados por variables subrogadas (inferiores), pero aumentó al 60% entre 2015-2017 [8].

Esto es una gran ventaja para la industria farmacéutica, porque puede aprobar los medicamentos con menos ensayos clínicos, más pequeños y menos rigurosos.

Ensayos clínicos pivotales. Tradicionalmente, para aprobar un medicamento la FDA exigía al menos dos “ensayos clínicos pivotales” [9], que suelen ser ensayos clínicos de fase III con muchos más sujetos.

Pero un estudio reciente descubrió que el número de aprobaciones respaldadas por dos o más ensayos clínicos pivotales descendió del 81% en 1995-1997 al 53% en 2015-2017 [10].

Además, en el mismo período, se flexibilizaron otros aspectos importantes del diseño de los ensayos pivotales, por ejemplo, el uso del “doble ciego”, descendió del 80% al 68% y la “aleatorización” bajó del 94% al 82%.

Otro estudio descubrió que, de los 49 medicamentos aprobados en 2020, más de la mitad (57%) se basaron en un único ensayo pivotal, 24% no eran aleatorizados y casi el 40% no eran de doble ciego [11].

Estudios posteriores a la autorización. Al otorgar la aprobación acelerada, la FDA permite que los medicamentos entren al mercado antes de demostrar que son eficaces [12].

Con la condición de que se realicen estudios “posteriores a la autorización” (o ensayos de confirmación de fase IV) para confirmar que el medicamento verdaderamente aporta los beneficios previstos. Si los beneficios no fueran confirmados, se podría cancelar la aprobación del medicamento.

Por desgracia, muchos ensayos confirmatorios nunca se realizan o tardan años en completarse y algunos no confirman que el fármaco sea beneficioso [12].

La FDA rara vez impone sanciones a las empresas que no cumplen estas normas, los medicamentos rara vez se retiran y, cuando se aplican sanciones, son mínimas.

Una agencia en apuros
La FDA cree que su principal problema es la “comunicación con el público”, por lo que está buscando a un experto en salud pública con experiencia en medios de comunicación para mejorar su mensaje. Pero sus problemas van más allá.

Un reciente informe de la Oficina de Rendición de Cuentas del Gobierno (Government Accountability Office, GAO) [13] reveló que el personal de la FDA (y de otros organismos federales de salud) no denunció posibles injerencias políticas en su trabajo por miedo a represalias y por la incertidumbre sobre cómo denunciar esos incidentes.

Durante la pandemia, los empleados “consideraron que la posible interferencia política que observaron alteró o destruyó los hallazgos científicos…[y] puede haber alterado las actividades de salud pública o retrasado la publicación de los hallazgos científicos relacionados al covid-19”.

La interferencia política ha agravado la ya problemática interferencia de la industria farmacéutica. Los cambios políticos promulgados desde las tarifas de la PDUFA en 1992 han corrompido poco a poco a la FDA y a muchos les preocupa que sus decisiones sobre aprobación de medicamentos hayan priorizado los intereses de las empresas por encima de la salud pública.

Expertos independientes afirman que disminuir los niveles de evidencia que se requieren, acortar los plazos de aprobación y la creciente participación de la industria en las decisiones de la FDA han provocado desconfianza, no sólo en la agencia, sino en la seguridad y en la eficacia de los medicamentos.